藥學(xué)院與附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)合作揭示地佐辛鎮(zhèn)痛奧秘
? ? 我院王永祥教授團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)兒童醫(yī)學(xué)中心張馬中主任醫(yī)生合作，在鎮(zhèn)痛藥地佐辛的分子作用機(jī)制研究中最近取得重要突破，首次闡明地佐辛的鎮(zhèn)痛活性是通過激動(dòng)脊髓μ-阿片受體（MOR）和抑制去甲腎上腺素重?cái)z取 (NRI）。此項(xiàng)研究成果以“Dezocine exhibits antihypersensitivity activities in neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition”為題，近日在Nature旗下子刊Scientific Reports上快速發(fā)布（www.nature.com/articles/srep43137）。
? ? 近20年來，由于不正確的疼痛治療理念，處方阿片類鎮(zhèn)痛藥濫用和非法使用在美國大幅度蔓延，約200萬病人對(duì)處方阿片類鎮(zhèn)痛藥物成癮，每年處方阿片類藥物死亡病人從1999年8,000例增加到2014年18,000例。此“阿片類藥物流行病 (Opioid Epidemic)”在美國產(chǎn)生了較大的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)問題，給美國政府和醫(yī)療界帶來高度恐慌和沖擊。最近美國衛(wèi)生部部長(zhǎng)前所未有地直接給美國每個(gè)醫(yī)生寫信，要求大幅降低阿片類藥物處方量。與此相反，中國由于處方阿片類藥物而成癮和死亡幾乎未見報(bào)道。這歸功于中國政府強(qiáng)烈打擊制毒、販毒和吸毒，及社會(huì)、法律、醫(yī)生、病人和病人家屬主導(dǎo)的“疼痛用嗎啡治療會(huì)上癮”的理念。同時(shí)，中國疼痛界采用較低成癮的阿片類藥物治療疼痛也是重要原因之一，其中地佐辛做出了顯著貢獻(xiàn)。
? ? 地佐辛是阿片類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛活性高，較少有呼吸抑制、便秘、鎮(zhèn)痛耐受和成癮等不良反應(yīng)。因此地佐辛作為首仿藥（該藥于1990年由當(dāng)年的美國惠氏公司研發(fā)上市，但于2000年撤除市場(chǎng)）于2009年在中國上市以來，廣泛用于全麻誘導(dǎo)、術(shù)后鎮(zhèn)痛和超前鎮(zhèn)痛，并用于治療內(nèi)臟疼痛和癌癥疼痛。其2015年銷售額超過30億人民幣，約為中國單品種藥物銷售前第5位，占據(jù)中國阿片類鎮(zhèn)痛藥物44%市場(chǎng) (2016年），而嗎啡僅占2%。但是地佐辛的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制長(zhǎng)期存在困惑甚至是錯(cuò)誤的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。在教科書、藥物治療指南及各種文獻(xiàn)中，地佐辛無一例外地被認(rèn)定為阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，認(rèn)為μ-阿片受體部分激動(dòng)/拮抗作用以及與κ-阿片受體/δ-阿片受體的相互作用介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛活性，并由此解釋其具有較低的鎮(zhèn)痛耐受性和成癮性。
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? ? 與此相反，王永祥教授團(tuán)隊(duì)采用疼痛動(dòng)物模型、化學(xué)生物學(xué)和基因沉默等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛鎮(zhèn)痛作用完全由MOR-NRI介導(dǎo)，即通過激動(dòng)脊髓μ-阿片受體（占60%）和抑制去甲腎上腺素重?cái)z取（占40%），而不涉及其他藥理學(xué)機(jī)制，包括激動(dòng)脊髓κ-阿片受體或δ-阿片受體及抑制5-羥色胺重?cái)z取。此外，抑制脊髓去甲腎上腺素重?cái)z取被證明與地佐辛產(chǎn)生較少的鎮(zhèn)痛耐受作用有關(guān)。有趣的是，美國9年前上市的他噴他多也通過MOR-NRI產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，公認(rèn)是MOR-NRI這一新鎮(zhèn)痛藥類別的第一個(gè)上市藥物。顯然，上市已27年之久的地佐辛應(yīng)是第一個(gè)MOR-NRI (first in class），盡管其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制剛剛被闡明。
? ? 王永祥教授團(tuán)隊(duì)對(duì)地佐辛鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的闡明，為地佐辛的重新分類、臨床進(jìn)一步廣泛使用包括慢性疼痛和與嗎啡聯(lián)用，以及研發(fā)新型MOR-NRI藥物及新劑型提供了突破性的生物學(xué)基礎(chǔ)，為轉(zhuǎn)化疼痛學(xué)增添了新的內(nèi)容。
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