中國式鎮(zhèn)痛，大寫的自信——視頻專訪我院疼痛藥理學(xué)家王永祥教授
原文：中國式鎮(zhèn)痛，大寫的自信——視頻專訪上海交大疼痛藥理學(xué)家王永祥教授
?
藥明康德/報道
5月中旬，美國FDA新任局長Scott Gottlieb博士在履新講話中，將阿片類藥物濫用成癮視為其國內(nèi)最嚴(yán)峻、最迫切的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，并用“危機”、“疫情”、“悲劇”等字眼來形容這個挑戰(zhàn)。他認(rèn)為目前自己的首要任務(wù)之一，就是施行強有力的措施，以減少新發(fā)生的成癮病例。
嗎啡在很長時間內(nèi)都是鎮(zhèn)痛藥的金標(biāo)準(zhǔn)，它主要通過作用于μ-阿片受體，抑制痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路，發(fā)揮強大的鎮(zhèn)痛作用，然而藥物使用不當(dāng)所帶來的負(fù)面效應(yīng)卻也讓醫(yī)患飽受其苦。高收入國家消耗了全球超過90%的嗎啡，美國、加拿大、英國、澳大利亞分列前四位；在美國超過2百萬人因為嗎啡等阿片類藥物濫用成癮，與之相關(guān)的死亡病例每年超過1.8萬。面對如此駭人的數(shù)字，對中美兩國鎮(zhèn)痛藥物市場有深入了解的疼痛藥理學(xué)家王永祥教授，不由得談起中國疼痛治療的自信：作為人口第一大國，中國不少二甲以上醫(yī)院都設(shè)有疼痛?？疲珡奈丛卺t(yī)療領(lǐng)域出現(xiàn)過大規(guī)模阿片類藥物濫用的局面。
?
早年畢業(yè)于安徽醫(yī)科大學(xué)之后，王教授赴加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)獲得藥理學(xué)博士學(xué)位，并在斯坦福大學(xué)從事博士后研究。之后他在美國Elan Pharmaceuticals公司工作，主持首創(chuàng)類鎮(zhèn)痛新藥齊考諾肽（Ziconotide，商標(biāo)名稱Prialt）的藥理研究（目前已經(jīng)在美國和歐盟上市）?；貒笸踅淌谟?003年在上海交大藥學(xué)院建立King’s Lab實驗室，其主持的神經(jīng)源性慢性疼痛靶點研究獲得國家新藥創(chuàng)制項目和多個國家自然科學(xué)基金項目資助，并于2011年獲得藥明康德生命化學(xué)研究獎。
毒素化用為靈藥 良方濫用為毒藥
藥明康德：您曾經(jīng)在北美留學(xué)，并在美國藥企參與鎮(zhèn)痛新藥的研發(fā)。在與疼痛藥理學(xué)這個相對小眾的研究領(lǐng)域結(jié)緣的過程中，有哪些重要的研究成果和難忘的經(jīng)歷？
王永祥教授：我是1977年中國恢復(fù)高考之后的第一屆大學(xué)生。在安徽醫(yī)科大學(xué)我有幸?guī)煆闹幚韺W(xué)家徐叔云教授。徐教授提出的“炎癥與免疫不可分割”的觀點，以及他主持編寫的《臨床藥理》、《藥理實驗方法學(xué)》，都為中國抗炎免疫藥理學(xué)奠定了基礎(chǔ)；他還創(chuàng)辦了《中國藥理學(xué)通報》，其影響因子在國內(nèi)藥學(xué)類期刊中至今仍然名列前茅。在本科階段聆聽徐教授的講座之后，讓我熱血沸騰，報考了他的研究生，從事白芍鎮(zhèn)痛藥理的研究。
▲軟體動物芋螺，可以通過毒牙噴射致命的芋螺毒素
到北美之后我繼續(xù)在藥理學(xué)領(lǐng)域深造，在進(jìn)入美國Elan Pharmaceuticals之后主持Ziconotide的藥理研究。該藥物為蛛網(wǎng)膜下腔給藥，通過阻斷N-type特異性電壓依賴式鈣離子通道（neuronal-type voltage-dependent calcium channel）治療頑固性疼痛。它最初的先導(dǎo)化合物來自于芋螺毒素，海洋生物芋螺的毒牙可以噴射出劇毒液體，使魚類和人類迅速麻痹致死。與其他天然肽類毒素相比，種類繁多的芋螺毒素相對分子質(zhì)量小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、活性高、選擇性高，它們能特異性地作用于乙酰膽堿受體及其他神經(jīng)遞質(zhì)的各種受體亞型，以及鈣、鈉、鉀等多種離子通道，經(jīng)過巧妙的選擇和修飾，其超強的麻醉神經(jīng)效力可以被用于治療慢性疼痛、癲癇等。
從此之后我主要的科研領(lǐng)域就開始關(guān)注疼痛生物學(xué)和疼痛藥理學(xué)。疼痛的感覺與生俱來，是人體除了心跳、脈搏、呼吸、血壓之外的第五大生命基本體征。不論是傷害性疼痛，還是病理性疼痛，不僅是一種不愉快的感覺體驗，更是伴有實質(zhì)或潛在組織損傷的生理體驗。存在于機體所有組織的外周痛覺神經(jīng)纖維和末梢，會將疼痛變?yōu)殡娦盘?，傳?dǎo)至脊髓背角，并釋放疼痛遞質(zhì)，從而引發(fā)一系列軀體和精神癥狀。有學(xué)者甚至認(rèn)為“在人類的歷史長河中，疼痛始終伴隨著歲月，有時比死亡更令人恐怖，是人類最恐怖最難忍受的痛苦之一”。我非常希望通過鎮(zhèn)痛新藥物靶點、新信號通路和轉(zhuǎn)化疼痛學(xué)研究，為病人解除疼痛做出努力和貢獻(xiàn)。
藥明康德：對于美國等西方國家阿片類藥物濫用的現(xiàn)象，您覺得有哪些具體原因和表現(xiàn)？
王永祥教授：將罌粟植物中提取的鴉片入藥治療痢疾、咳嗽等疾病，已經(jīng)有數(shù)千年的歷史，但直至近代人類才了解其致癮風(fēng)險。鴉片中含量最高的生物堿嗎啡被成功提取之后，其更為嚴(yán)重的致癮風(fēng)險并沒有在第一時間被知悉，不僅作為鎮(zhèn)痛藥物使用，甚至一度被當(dāng)作鴉片上癮者戒毒的替代品。而今人類已經(jīng)清楚非法吸毒的危害，然而醫(yī)用麻醉品的使用標(biāo)準(zhǔn)，在某些適應(yīng)癥領(lǐng)域依然存在模糊地帶。
▲罌粟花、生鴉片割取及熟鴉片
世界衛(wèi)生組織規(guī)定的癌癥鎮(zhèn)痛療法中允許使用以嗎啡為代表的阿片類藥物，三階梯治療原則分別以非阿片類藥物、弱阿片類藥物、強阿片類藥物為主。然而在上世紀(jì)80-90年代美國不少教科書和文獻(xiàn)表示，普通的慢性疼痛也可以使用阿片類藥物，且不會增加成癮比例。于是在適應(yīng)癥范圍有爭議的情況下，阿片類藥物仍然被大量應(yīng)用于腰背疼痛、糖尿病并發(fā)癥疼痛以及神經(jīng)病理疼痛病人的治療。
經(jīng)過幾十年的積累，藥物濫用造成了嚴(yán)重的后果。美國前任衛(wèi)生部長Sylvia Mathews Burwell在卸任前，也曾經(jīng)撰文表示阿片類藥物成癮已經(jīng)泛濫成災(zāi)，2016年美國藥物濫用致死人數(shù)甚至超過全國車禍死亡人數(shù)；其中西弗吉尼亞州藥物濫用致死人數(shù)已經(jīng)連續(xù)6年居全國之首，所以目前國家和地方都開始執(zhí)行針對龐大上癮人群的脫癮治療項目。
與美國相比，歐洲國家整體的藥物濫用情況也不容樂觀。雖然歐洲不少國家的醫(yī)保聯(lián)網(wǎng)程度較高，在一定程度上遏制了不同醫(yī)保體系單獨開具處方藥而導(dǎo)致藥物濫用。但互聯(lián)網(wǎng)藥物的銷售管控不足仍然使不少地區(qū)藥物濫用情況日漸加劇，不同的國家或城市分別成為醫(yī)用大麻、安非他命和阿片類藥物濫用的重災(zāi)區(qū)。
▲地佐辛分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）
中國式鎮(zhèn)痛：金標(biāo)準(zhǔn)之外另辟蹊徑
藥明康德：與美國等西方國家鎮(zhèn)痛藥物過量使用導(dǎo)致成癮甚至死亡的情況相比，中國的鎮(zhèn)痛藥物使用和整體格局有哪些不同的特點？
王永祥教授：中國銷售額最大的阿片類鎮(zhèn)痛藥地佐辛于2009年上市，其鎮(zhèn)痛活性高，但是呼吸抑制、鎮(zhèn)痛耐受和成癮等不良反應(yīng)卻明顯少于嗎啡。目前地佐辛占據(jù)中國阿片類鎮(zhèn)痛藥物44%市場 (2016年），而嗎啡僅占2%，這顯然是中國很少出現(xiàn)阿片類藥物濫用成癮的一個重要因素。
該藥物雖為首仿藥，但其原研藥于1990年上市后鎮(zhèn)痛機制研究一直存在爭議。以前人們認(rèn)為地佐辛為阿片受體混合激動-拮抗劑，即通過對μ-阿片受體的激動/拮抗作用以及與κ-阿片受體/δ-阿片受體的相互作用介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛活性，并由此解釋其具有較低的鎮(zhèn)痛耐受性和成癮性。
今年2月我的團(tuán)隊和上海兒童醫(yī)學(xué)中心張馬忠教授合作，在Nature子刊《Scientific Reports》撰文，首次闡明地佐辛鎮(zhèn)痛作用完全由MOR-NRI介導(dǎo)而不涉及其他藥理學(xué)機制：即通過激動脊髓μ-阿片受體（占60%）和抑制去甲腎上腺素重攝?。ㄕ?0%），不包括激動脊髓κ-阿片受體或δ-阿片受體及抑制5-羥色胺重攝??；其中抑制脊髓去甲腎上腺素重攝取，被證明與地佐辛產(chǎn)生較少的鎮(zhèn)痛耐受作用有關(guān)。這個研究為地佐辛的重新分類和研發(fā)新型MOR-NRI藥物提供了分子生物學(xué)基礎(chǔ)。
▲王永祥教授
藥明康德：除了地佐辛藥理機制的研究， 您的團(tuán)隊還首次發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體激動劑的獨特鎮(zhèn)痛作用。GLP-1受體激動劑在2型糖尿病患者有很好的療效，您是如何從降糖藥物中另辟蹊徑發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛效果的呢？
王永祥教授：的確， GLP-1（glucagon-like peptide 1，胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑被許多2型糖尿病患者廣泛采用。我們正是在研究GLP-1類似物人工合成品艾塞那肽注射液時，偶然發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體的強大鎮(zhèn)痛效果。我讓學(xué)生首先對大鼠注射福爾馬林產(chǎn)生疼痛，之后再對大鼠脊髓鞘內(nèi)注射GLP-1受體激動劑，對福爾馬林持續(xù)性疼痛抑制率約為80%，這一結(jié)果之后在大鼠骨癌疼痛模型實驗中也得到驗證，在神經(jīng)源性疼痛和糖尿病疼痛中最大抑制率更是達(dá)到90%。
▲GLP-1發(fā)揮的生理功能（圖片來源：Medscape)
這一結(jié)果讓人振奮。GLP-1受體理論上廣泛存在于胰島、大腦、肺、腸胃等組織，但這是學(xué)術(shù)界首次揭示脊髓背角存在GLP-1受體/β-內(nèi)啡肽鎮(zhèn)痛通路，我們的實驗結(jié)果發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》(Journal of Neuroscience)等。該通路的鎮(zhèn)痛原理，正是通過GLP-1受體使用肽類激動劑，促使身體釋放一種內(nèi)源性阿片肽——β-內(nèi)啡肽（β-endorphin），而且該通路不會引起成癮反應(yīng)和藥物耐受的問題。
隨著我們對大量鎮(zhèn)痛中草藥的活性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)和藥理分析，我們發(fā)現(xiàn)許多中草藥正是通過GLP-1受體、烏頭堿受體等鎮(zhèn)痛靶點，釋放內(nèi)源性阿片肽實現(xiàn)止痛的功效。中國幾千年來廣泛使用天然中草藥進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，無疑也對減少成癮藥物濫用也起到了非常關(guān)鍵的作用。
藥明康德：請您介紹一下具有代表性的鎮(zhèn)痛中草藥。這些藥物中的活性物質(zhì)，在人體內(nèi)通過怎樣的信號通路發(fā)揮其鎮(zhèn)痛功效？
王永祥教授：藏藥獨一味，傳說是唐朝文成公主入藏時命名，以“獨一、單味、好”彰顯這種草本植物具備的獨特外傷治療效果。該藥物正是通過GLP-1受體刺激人體產(chǎn)生內(nèi)啡肽，對緩解神經(jīng)病理性疼痛和癌癥疼痛都有很好的效果，且毒副作用較小。激動GLP-1受體的中草藥還包括梔子、山茱萸和地黃；它們內(nèi)部都和獨一味一樣，含有環(huán)烯醚萜苷類化合物。
▲藏藥獨一味
另外，毛茛科烏頭屬植物衍生出的多味中藥，包括烏頭、附子、雪上一枝蒿、草烏等，雖然單味生藥服用具有不同程度的毒性，但是通過合理炮制、配伍后仍然可入藥，在臨床廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、腰腿痛、炎性疼痛和癌性疼痛。烏頭科植物的主要藥理活性成分為二萜生物堿（可分為170多種），過去學(xué)術(shù)界認(rèn)為該類生物堿與神經(jīng)元上電壓依賴型鈉離子通道相互作用有關(guān)，且與其毒性作用不可分離。
但是我的團(tuán)隊通過采用疼痛動物模型、化學(xué)生物學(xué)、基因沉默和免疫熒光染色等技術(shù)證明，首次闡明烏頭科植物活性生物堿鎮(zhèn)痛機制，通過激動脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞膜Gs-蛋白偶聯(lián)受體——烏頭堿受體，釋放另一種內(nèi)源性阿片肽——強啡肽（dynorphin A）；強啡肽作用于膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元上κ-阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，與鈉離子通道的相互作用無關(guān)。實驗結(jié)果發(fā)表在多家國際疼痛學(xué)雜志上。
?
▲烏頭屬植物，下左為中藥附子，下右為中藥雪上一枝蒿
祛除病痛的使命：讓生命更愉快 更有尊嚴(yán)
藥明康德：低成癮性藥物占據(jù)了中國整體鎮(zhèn)痛市場的較大份額，所以我們沒有出現(xiàn)阿片類藥物濫用的局面。從另一方而言，中國的疼痛生物學(xué)、疼痛藥理學(xué)研究又有哪些獨特的發(fā)展空間？
王永祥教授：近代中國經(jīng)歷了兩次鴉片戰(zhàn)爭前后近150年毒品肆虐的苦難歷史，以及解放初期轟轟烈烈的黃賭毒掃除行動；即使當(dāng)代吸毒現(xiàn)象有所回升，但是總體社會影響力不能與西方相提并論。因此不論是普通病人及家屬，還是臨床醫(yī)生，對于嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物的成癮風(fēng)險具有非常清醒的警覺意識，這在某種程度杜絕了阿片類藥物過度濫用的可能性。
但是從另一方面來說，過度的警覺如果上升為抵觸，也不利于合理使用鎮(zhèn)痛藥物。美國目前鎮(zhèn)痛藥物品種占所有藥物6%，中國的比例只有1%，所以中國疼痛治療還有很大的成長進(jìn)步空間。不過可喜的是，近20年來中國對疼痛的關(guān)注得到了很大提高，現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了新式的無痛胃鏡腸鏡體檢、無痛人流等檢測和手術(shù)方法，ICU病房和癌癥病人也開始系統(tǒng)使用鎮(zhèn)痛藥物。
除此之外，不少國內(nèi)二甲以上醫(yī)院還設(shè)有疼痛?？疲@在西方國家并不常見。疼痛?？撇粌H針對急性組織損傷導(dǎo)致的外周敏感化傷害性疼痛、長周期定位不明確的神經(jīng)病理性疼痛，同時還開始關(guān)注包括癌痛、腰背神經(jīng)根病疼痛、腕管綜合征在內(nèi)的混合型疼痛，以及慢性疼痛的預(yù)防性治療以控制神經(jīng)可塑性發(fā)生和發(fā)展。所以總體來說，中國走出了一條獨特、進(jìn)步的鎮(zhèn)痛道路。
藥明康德：對于鎮(zhèn)痛藥物研究的整體研發(fā)格局和方向，您有哪些具體的展望？
王永祥教授：臨床醫(yī)學(xué)奠基人Thomas Sydenham被譽為醫(yī)學(xué)界的莎士比亞，他在17世紀(jì)曾針對鴉片的鎮(zhèn)痛和麻醉作用感嘆：“上帝充滿欣悅地慷慨賜予人類無數(shù)治病祛痛的療法，其中鴉片的廣譜抗病療效獨占鰲頭。” 但是Thomas Sydenham并沒有料到如果阿片類藥物過度濫用，也會導(dǎo)致普通病患藥物成癮失控帶來的巨大風(fēng)險。
所幸造物主孕育了罌粟等植物的同時，也讓人類的機體內(nèi)進(jìn)化出了多種內(nèi)源性阿片肽，通過這些內(nèi)源性阿片肽可以激動相關(guān)的阿片受體，從而產(chǎn)生強大鎮(zhèn)痛作用且不導(dǎo)致患者成癮。通過藥物釋放內(nèi)源性阿片肽是將來鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的方向之一。
μ-阿片受體仍是鎮(zhèn)痛最強的靶點，但如何避免或消除μ-阿片受體的不良反應(yīng)包括成癮性，是100年來疼痛治療研究的圣杯。其中MOR-NRI雙靶點阿片類鎮(zhèn)痛藥地佐辛和他噴他多在這方面取得了實質(zhì)性進(jìn)步，為研發(fā)低成癮性雙靶點阿片類鎮(zhèn)痛藥提供了有益的借鑒。
對于普通的健康人群而言，疼痛可能只是暫時性的神經(jīng)反射；但對于患有慢性疾病甚至是不治之癥的患者，難忍的疼痛就像選在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，他們渴望的并非簡單地延長生命，而是提高他們的生命質(zhì)量，在生命的最后階段活得更有尊嚴(yán)。
10%以上的惡性腫瘤都會引發(fā)病人身體的極端疼痛，比如胰腺癌、肝癌、骨癌轉(zhuǎn)移；而從更廣泛的層面來看，絕大多數(shù)瀕危病人在生命的最后階段都會經(jīng)歷可怕的疼痛，于是人類對于死亡的禁忌與恐懼，仍然在影響著我們對于生命意義的全面理解。如果我們可以開發(fā)出新型鎮(zhèn)痛藥來滿足病人的未竟醫(yī)療需求，不僅能緩解病人的痛苦，更可以促使我們對生老病死的理解更加從容、淡定。
原文：中國式鎮(zhèn)痛，大寫的自信——視頻專訪上海交大疼痛藥理學(xué)家王永祥教授
?
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com