最近，神經(jīng)領(lǐng)域知名經(jīng)典期刊《Journal of Neuroscience》刊發(fā)了藥學(xué)院于洋副研究員的最新研究成果“The Chemokine-like Receptor 1 Deficiency Improves Cognitive Deficits of AD Mice and Attenuates Tau Hyperphosphorylation via Regulating Tau Seeding”。該研究首次證實趨化因子樣受體1的缺失能夠顯著改善阿爾茨海默病模型小鼠的病理癥狀，并且進(jìn)一步的機(jī)制探究為趨化因子樣受體1成為AD治療的潛在新靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。
阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer’s Disease, AD）是一種老年人易患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年癡呆最常見的病癥類型。其臨床表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能不斷惡化，日常生活及自理能力逐漸減退，同時伴有各種精神癥狀。我國是世界上AD患病人數(shù)最多的國家，并且，隨著老齡化進(jìn)程的加快，我國也將是AD患病人數(shù)增長速度最快的國家。目前，還沒有能夠延緩或治愈AD的藥物或方法。
趨化因子樣受體1（CMKLR1）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，其在AD患者腦內(nèi)表達(dá)顯著升高。該團(tuán)隊前期研究首次發(fā)現(xiàn)CMKLR1是β-淀粉樣蛋白（Aβ）的功能性受體。腦內(nèi)Aβ聚集形成的老年斑是AD的重要病理特征之一。CMKLR1激活能夠增加腦內(nèi)免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬功能。因此，在本研究中，該團(tuán)隊建立了兩種CMKLR1缺失的AD小鼠模型，通過小鼠行為學(xué)實驗、分子生物學(xué)實驗及生化實驗，較為全面和系統(tǒng)的評價了CMKLR1對AD小鼠病理進(jìn)程的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管CMKLR1缺失增加了AD小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊的數(shù)量，但卻顯著改善了AD小鼠的認(rèn)知功能障礙，增加了AD小鼠的存活率及緩解了小鼠腦內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化。Tau病理是AD的又一重要病理特征，腦內(nèi)tau蛋白的病理改變與AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力損傷密切相關(guān)。本研究進(jìn)一步通過體內(nèi)動物實驗及體外細(xì)胞實驗證實，CMKLR1通過參與病理性tau蛋白的傳播調(diào)控tau蛋白的過度磷酸化水平。這項研究揭示了CMKLR1在AD病理進(jìn)展中的重要作用，為AD的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)，抑制CMKLR1介導(dǎo)的病理性tau蛋白傳播為AD的治療提供了新策略。
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該論文的第一作者為上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士生張海波，通訊作者為上海交通大學(xué)藥學(xué)院于洋副研究員。特別感謝上海交通大學(xué)藥學(xué)院張巖副教授，錢峰教授及香港中文大學(xué)深圳分校葉德全教授在該研究中給予的意見和建議。該研究得到了中國國家自然科學(xué)基金面上項目的支持。
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論文鏈接：https://www.jneurosci.org/content/40/36/6991.long
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