生命科學(xué)學(xué)院陶偉課題組與合作者在Genome Research上發(fā)表細(xì)胞衰老調(diào)控新機(jī)制研究成果
2018年2月12日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Genome Research在線發(fā)表了題為"3′ UTR lengthening as a novel mechanism in regulating cellular senescence"的研究論文，該研究由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶偉課題組和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院倪挺課題組合作完成。該研究發(fā)現(xiàn)許多基因的3? 非翻譯區(qū)（3? UTR）在多個(gè)細(xì)胞衰老體系中變長(zhǎng)，并且Rras2基因的3? UTR變長(zhǎng)可被TRA2B蛋白結(jié)合引起蛋白質(zhì)水平下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。這一研究從新的角度揭示了細(xì)胞衰老被調(diào)控的規(guī)律。
細(xì)胞衰老是一種重要的抑癌機(jī)制，并且也是個(gè)體衰老的原因之一，因此理解哪些基因能夠調(diào)控細(xì)胞衰老具有重要的基礎(chǔ)研究和醫(yī)學(xué)價(jià)值。選擇性多聚腺苷酸化（APA）通?？墒沟靡粋€(gè)基因產(chǎn)生多個(gè)不同長(zhǎng)度的3? UTR，可改變信使RNA的穩(wěn)定性、翻譯效率或核質(zhì)定位來(lái)影響基因表達(dá)，最終影響表型。之前的研究發(fā)現(xiàn)APA介導(dǎo)的3? UTR總體變短在癌細(xì)胞中可上調(diào)基因表達(dá)并和癌細(xì)胞表型相關(guān)，但APA在細(xì)胞衰老中的變化規(guī)律及其功能仍不清楚。
3? UTR變長(zhǎng)調(diào)控細(xì)胞衰老的工作模型圖
本研究利用自主開(kāi)發(fā)的PA-seq方法發(fā)現(xiàn)幾百個(gè)基因在衰老細(xì)胞中傾向于使用遠(yuǎn)端poly(A)位點(diǎn)，從而使得3? UTR總體變長(zhǎng)，并下調(diào)基因的穩(wěn)態(tài)表達(dá)量。有意思的是，這些3? UTR變長(zhǎng)的基因富集在多個(gè)細(xì)胞衰老相關(guān)的通路中。研究者隨后對(duì)一個(gè)重要候選基因進(jìn)行了深入的功能和機(jī)制研究。這一名為Rras2的基因?qū)儆赗as超家族成員并在多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起重要作用。Rras2基因在小鼠、大鼠和人的多個(gè)細(xì)胞衰老體系中呈現(xiàn)3? UTR變長(zhǎng)的趨勢(shì)，并且長(zhǎng)的3? UTR可引起蛋白質(zhì)產(chǎn)量的下降。敲低Rras2基因可引起眾多細(xì)胞衰老相關(guān)表型，而過(guò)表達(dá)Rras2可部分回復(fù)相應(yīng)細(xì)胞表型。深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)剪接因子TRA2B結(jié)合在可變3? UTR區(qū)域（即長(zhǎng)的3? UTR相比短的3? UTR所多出的部分）的AGAA基序上對(duì)蛋白質(zhì)的產(chǎn)量下降起到了重要作用。敲低TRA2B或者突變?cè)摶蚓刹糠只貜?fù)對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)量的影響。過(guò)表達(dá)TRA2B也可下調(diào)RRAS2蛋白質(zhì)水平并促進(jìn)細(xì)胞衰老相關(guān)表型的產(chǎn)生。此外，Rras2基因近端和遠(yuǎn)端poly(A)位點(diǎn)附近的poly(A)信號(hào)及AGAA基序在多個(gè)物種中保守，提示APA介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在進(jìn)化上可能具有重要作用。這一工作為細(xì)胞衰老調(diào)控的研究開(kāi)辟了新視角。
北京大學(xué)生命學(xué)院博士生呂國(guó)良為該論文的并列第一作者。北京大學(xué)陶偉教授、復(fù)旦大學(xué)倪挺教授和魏剛為共同通訊作者。該研究獲得了北京大學(xué)細(xì)胞增殖與分化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家科技部973計(jì)劃以及國(guó)家自然科學(xué)基金委等基金的支持。
文章鏈接：https://genome.cshlp.org/content/early/2018/02/12/gr.224451.117.abstract
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