研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥的罕見變異多基因遺傳模式及新的風險基因 日期：2018-12-26
孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一類具有高發(fā)病率的神經發(fā)育障礙疾病。歐美人群的大規(guī)模基因組測序研究從新發(fā)突變角度發(fā)現(xiàn)大量孤獨癥高風險基因和候選基因，然而這些基因變異在中國人群中的發(fā)生頻率以及表現(xiàn)度和外顯率尚未得到系統(tǒng)研究。中南大學夏昆-郭輝課題組近期在Molecular Autism報道了ASD高風險基因在中國人群ASD患者中的分布。該研究同時還發(fā)現(xiàn)了
ASD罕見變異的多基因遺傳模式及新的風險基因。
夏昆教授研究團隊經過與國內多個臨床中心合作建立了中國人群孤獨癥臨床與遺傳資源樣本庫（ACGC），目前已經有近5000個家庭參與該資源庫的建設。為了探索在歐美人群ASD患者中發(fā)現(xiàn)的高風險基因變異在中國人群ASD患者中的發(fā)生頻率以及表現(xiàn)度和外顯率，該團隊利用高通量候選捕獲測序分兩期對ACGC中約3000例患者進行了約200個高風險或候選基因的突變篩查。在2016年完成的第一期研究中（Wang et al. 2016. Nat Commun）鑒定并明確了多個高風險致病基因，并發(fā)現(xiàn)這些高風險基因的新發(fā)突變在歐美人群和中國人群樣本中并不存在顯著差異。在近期發(fā)表的第二期研究中（Guo et al. 2018. Mol Autism）整合了兩期共3000個樣本的測序數(shù)據發(fā)現(xiàn)2個新的ASD高風險基因（ZNF292，RALGAPB），同時發(fā)現(xiàn)多個高風險基因的致病突變遺傳自“正常”表型的父母。值得一提的是在3000例患者中發(fā)現(xiàn)8例（0.27%）患者攜帶CHD8功能缺失變異，其中近一半（n = 3）的功能缺失性突變遺傳自“正?！北硇偷母改?。通過對父母親的臨床回訪和表型評估，發(fā)現(xiàn)父母親攜帶者具有低于正常人群平均水平的認知功能和程度較輕的孤獨癥行為表型。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)部分患者同時攜帶多個風險基因的罕見或新發(fā)突變，提示ASD的罕見變異的多基因遺傳模式。進一步通過對~2500例美國SSC家系的外顯子組測序數(shù)據分析，發(fā)現(xiàn)攜帶多個新發(fā)變異的孤獨癥患者相比正常表型的同胞對顯著升高，而且攜帶多個新發(fā)突變的患者臨床表型相比攜帶單個或不攜帶新發(fā)突變的患者更為嚴重。這一發(fā)現(xiàn)在近期發(fā)表的另一項基因組測序的臨床診斷應用研究論文（Guo et al. 2018. Genet Med）中得到進一步驗證（夏昆團隊郭輝副研究員與華盛頓大學Evan Eichler教授合作完成該項研究）。
這些發(fā)現(xiàn)進一步表明了孤獨癥遺傳結構的復雜性，為ASD的遺傳診斷和遺傳咨詢提出了更多的挑戰(zhàn)。這些研究也同時提示全基因組測序在不久的將來會成為在個體水平全面鑒定ASD的風險變異并進行早期預警的重要手段。
通訊員：郭輝
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