夏昆、郭輝課題組發(fā)表大規(guī)模國際合作研究成果 日期：2019-09-30
近期，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Science Advances（IF = 12.8）以及Nature Communications（IF = 11.9）發(fā)表中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究中心夏昆研究員和郭輝副研究員課題組大規(guī)模國際合作研究成果。對孤獨癥譜系障礙（自閉癥）的分子分型以及認識孤獨癥的發(fā)病機制具有重要作用。
孤獨癥譜系障礙的全球發(fā)病率高達1%，造成了嚴重的社會和經(jīng)濟問題。孤獨癥具有高度的臨床表型和遺傳病因異質(zhì)性。孤獨癥譜系障礙的分子分型和臨床亞型分類是解決該疾病高度異質(zhì)性的關(guān)鍵問題，也是孤獨癥譜系障礙精準診療的關(guān)鍵?；诖藛栴}，夏昆和郭輝課題組前期提出了孤獨癥基因型-表型關(guān)聯(lián)研究計劃。作為實施該計劃的一部分，該團隊通過中國人群孤獨癥患者隊列的大規(guī)模測序和國際多中心合作，發(fā)現(xiàn)了多個新的孤獨癥相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育疾病及可能的致病機制，其中兩項研究結(jié)果于近期陸續(xù)發(fā)表在Science Advances和Nature Communications。
第一篇論文<Disruptive variants of CSDE1 associate with autism and interfere with neuronal development and synaptic transmission>于2019年9月25日發(fā)表于Science Advances期刊，郭輝副研究員為該論文的第一兼并列通訊作者，博士生李穎和沈露為該論文的共同第一作者，夏昆研究員為該論文的最后通訊作者。
該研究團隊前期通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)一個中國人群全基因組顯著關(guān)聯(lián)的孤獨癥風(fēng)險位點（Molecular Psychiatry, 2014）。在此基礎(chǔ)上，該團隊深入分析GWAS區(qū)間內(nèi)候選風(fēng)險基因CSDE1罕見/新發(fā)突變可能與孤獨癥發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。通過對中國孤獨癥臨床遺傳資源庫中3000多例患者的靶向測序，發(fā)現(xiàn)CSDE1新發(fā)功能缺失性突變顯著與孤獨癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。進一步通過與美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組學(xué)系Evan E. Eichler教授以及美國國立衛(wèi)生研究院Robert B. Hufnagel博士合作，一共發(fā)現(xiàn)了來自全球16個單位的18個家系攜帶CSDE1功能缺失突變。詳細的基因型-表型分析發(fā)現(xiàn)這些患者普遍存在孤獨癥或孤獨癥樣特征，智力障礙，語言及運動發(fā)育遲緩等表型。從臨床遺傳學(xué)的角度定義了一個新的CSDE1相關(guān)的孤獨癥臨床亞型。
CSDE1為一個對發(fā)育至關(guān)重要的RNA結(jié)合蛋白，廣泛參與基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，通過CLIP-seq方法，該研究發(fā)現(xiàn)CSDE1結(jié)合的靶標RNA顯著富集與孤獨癥和發(fā)育遲緩相關(guān)的基因，更為重要的是CSDE1的靶標RNA與另一個孤獨癥相關(guān)的綜合征-脆性X綜合征致病基因編碼蛋白FRMP的靶標RNA具有高度富集，提示可能與脆性X綜合征相似的致病機制，同時脆性X綜合征致病相關(guān)的干預(yù)和治療策略可能同時對CSDE1突變的患者具有顯著干預(yù)效果。通過一系列的體外培養(yǎng)神經(jīng)元和果蠅模型的分析發(fā)現(xiàn)CSDE1功能缺失對神經(jīng)元發(fā)育和突觸功能具有重要作用。這些結(jié)果提示CSDE1可能通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控多個孤獨癥相關(guān)的風(fēng)險基因，影響神經(jīng)元發(fā)育和突觸功能，進一步導(dǎo)致孤獨癥及相關(guān)神經(jīng)發(fā)育表型的發(fā)生。
第二篇論文<AMPA receptor GluA2 subunit defects are a cause of neurodevelopmental disorders>于2019年7月12日在線發(fā)表在Nature Communications。倫敦大學(xué)學(xué)院Vincenzo Salpietro博士為該論文第一作者，倫敦大學(xué)學(xué)院Christine L. Dixon博士，郭輝副研究員以及倫敦大學(xué)學(xué)院Oscar D. Bello博士為該論文共同第一作者。倫敦大學(xué)學(xué)院Henry Houlden教授為該論文的最后通訊作者。
該研究通過全球56個單位合作首次明確了GRIA2新發(fā)突變導(dǎo)致一個新的神經(jīng)發(fā)育疾病。GRIA2編碼AMPA谷氨酸離子受體亞單位，AMPA谷氨酸離子受體共有四個亞單位，包括GRIA1, GRIA2, GRIA3和GRIA4。近年來GRIA1, GRIA3和GRIA4分別報道導(dǎo)致孤獨癥等神經(jīng)發(fā)育疾病，GRIA2突變與疾病的關(guān)系一直沒有闡明。夏昆與郭輝課題組于2014年開始對該基因在中國人群孤獨癥患者中進行測序，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了4例患者攜帶GRIA2的新發(fā)突變，提示該基因與孤獨癥發(fā)病高度相關(guān)。通過與倫敦大學(xué)學(xué)院Henry Houlden和Dimitri M. Kullmann課題組以及來自全球的多家單位合作，一共發(fā)現(xiàn)了28個攜帶GRIA2新發(fā)突變的神經(jīng)發(fā)育疾病患者，電生理研究發(fā)現(xiàn)GRIA2新發(fā)突變導(dǎo)致GRIA2蛋白功能異常，從臨床遺傳學(xué)的角度明確了GRIA2新發(fā)突變導(dǎo)致一個新的神經(jīng)發(fā)育疾病。
夏昆和郭輝研究團隊主要致力于孤獨癥及相關(guān)神經(jīng)發(fā)育疾病的遺傳基礎(chǔ)和致病機制研究。通過10余年的積累，建立了中國孤獨癥臨床遺傳資源樣本庫。在孤獨癥的遺傳基礎(chǔ)和致病機制方面以第一或通訊作者在Science Advances，Molecular Psychiatry（2篇），Nature Communications（2篇），Cell Research，Genetics In Medicine，Cell Reports，Molecular Autism等國際權(quán)威期刊發(fā)表一系列重要研究成果。這些結(jié)果對理解孤獨癥特別是中國人群孤獨癥的遺傳結(jié)構(gòu)、孤獨癥的早期診斷和風(fēng)險預(yù)警以及精準診療起到重要作用。以上研究得到了國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）、國家自然科學(xué)基金杰出青年基金項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、國家自然科學(xué)基金面上項目、中南大學(xué)創(chuàng)新驅(qū)動計劃，湖南省重點研發(fā)計劃等多個基金支持。
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