Cancer Research | 鄭曉峰研究組揭示DNA損傷應(yīng)答調(diào)控新機制
2018年2月23日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上發(fā)表了題為“A20/TNFAIP3 Regulates the DNA Damage Response and Mediates Tumor Cell Resistance to DNA-Damaging Therapy”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶A20/TNFAIP3能夠通過影響組蛋白H2A泛素化來調(diào)控DNA損傷應(yīng)答（DDR）。該研究揭示了DNA損傷應(yīng)答調(diào)控的新機制。
正常細胞為了維持基因組的穩(wěn)定性，利用DDR來感應(yīng)和修復(fù)損傷的DNA。一旦腫瘤發(fā)生后，為了逃逸死亡，其DNA損傷修復(fù)的能力逐漸增強，造成了腫瘤細胞對于放化療治療的耐受。因此，阻斷腫瘤細胞中DDR是提高腫瘤放化療治療的一個重要策略。
該研究以此為出發(fā)點，通過篩選發(fā)現(xiàn)A20/TNFAIP3是一個新的DDR調(diào)控因子。當DNA損傷發(fā)生時，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB結(jié)合到A20的啟動子上，促進了A20的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達水平的升高。更多的A20被募集到DNA損傷位點，抑制了DNA損傷引起的H2A賴氨酸13,15位的泛素化。A20作為OTU家族的去泛素化酶，它并不是通過其去泛素化酶的活性，而是通過與H2A泛素化的E3連接酶RNF168直接相互作用，打破了RNF168與底物H2A的相互作用，從而抑制H2A賴氨酸13,15位的泛素化，促進了下游修復(fù)53BP1在損傷位點的解離。A20敲除導(dǎo)致了RNF168以及53BP1在DNA損傷位點的持續(xù)累積，進而造成了非同源末端連接修復(fù)效率的升高以及同源重組修復(fù)效率的降低，并且導(dǎo)致了腫瘤細胞中DNA動態(tài)修復(fù)效率的降低。
A20通過調(diào)控組蛋白H2A泛素化修飾參與DNA損傷應(yīng)答
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)A20/TNFAIP3在乳腺癌中異常高表達，與乳腺癌分級程度正相關(guān)。敲除A20增加了腫瘤細胞對于放化療治療的敏感性，表明A20是改善腫瘤細胞對于放化療抵抗的潛在的靶標。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2013級博士研究生楊傳真為該論文的第一作者，鄭曉峰教授為通訊作者。北京大學(xué)生物動態(tài)光學(xué)成像中心張澤民教授及博士生唐澤方為本工作的生物信息學(xué)分析提供了大力支持，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所劉芝華教授為臨床腫瘤樣本免疫組化檢測提供幫助。以上研究得到了蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室基金、國家自然科學(xué)基金和國家重點研發(fā)計劃項目的資助。
原文鏈接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/4/1069.long
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com