午夜亚洲成av毛片_精品熟女少妇a∨免费久久i_午夜福利在线观看6080_99久高清在线播放

?

胡高云教授團(tuán)隊(duì)以研究論文的形式發(fā)表了題為“Discovery of Novel Pyrazolo[3,4-b] pyridine Derivatives with Dual Activities of Vascular Remodeling Inhibition and Vasodilation for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension.”（doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01132）的最新研究成果，文章發(fā)表在國(guó)際藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF=6.054）。

肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一組慢性進(jìn)展性心肺疾病。PAH發(fā)病過程伴隨著不同機(jī)制、不同病因引起的肺小動(dòng)脈的細(xì)胞增生和纖維化，從而導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)增高、肺血管重構(gòu)，心臟負(fù)荷增加和右心室肥厚，最終引起右心衰竭甚至死亡。

傳統(tǒng)藥物（如利尿劑、鈣通道阻滯劑、抗凝劑、吸入性NO供體藥物）以及靶向藥物（NO/sGC/cGMP途徑、前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑）在作用機(jī)制和策略上存在共同點(diǎn)：即以舒張血管、降低肺動(dòng)脈壓力為主，改善PAH患者的肺動(dòng)脈高壓臨床癥狀為目的，停留緩解癥狀的“治標(biāo)”水平，通過減少右心室后負(fù)荷，防止疾病進(jìn)展為右心衰。此類策略無法阻止或者逆轉(zhuǎn)PAH病情的進(jìn)展，長(zhǎng)期使用后，易發(fā)生耐藥現(xiàn)象，而且因舒張外周血管而存在全身性低血壓的副作用。因此，如何尋求取得突破已成為PAH治療藥物瓶頸背后的核心科學(xué)問題，而圍繞PAH病理本質(zhì)特征提出新的策略和思路將成為突破口。

PAH的病理本質(zhì)是肺動(dòng)脈纖維化（也稱為血管重構(gòu)）導(dǎo)致的血管彈性喪失，血流壓力升高。在肺動(dòng)脈纖維化不嚴(yán)重的病情發(fā)展早期階段使用擴(kuò)血管藥物能夠起到有效的臨床治療效果，但在肺動(dòng)脈纖維化較嚴(yán)重時(shí)，現(xiàn)有的以擴(kuò)張血管為主的臨床藥物不能阻止肺動(dòng)脈纖維化的進(jìn)程，治療效果較差。這就是現(xiàn)有PAH治療藥物預(yù)后不良，不能降低患者死亡率的原因。

鑒于纖維化是PAH及由其所導(dǎo)致的血管和心肌重構(gòu)的本質(zhì)特征，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出圍繞肺動(dòng)脈血管纖維化和重構(gòu)的本質(zhì)特征，尋找以抗纖維化為主導(dǎo)，兼有舒張血管作用，實(shí)現(xiàn)“標(biāo)本兼治，重在治本”的雙功能藥物設(shè)計(jì)思路。這種雙功能的實(shí)現(xiàn)是通過雙靶點(diǎn)產(chǎn)生的：（1）sGC作為催化產(chǎn)生cGMP的關(guān)鍵酶，被激活后可以通過cGMP發(fā)揮舒張血管的作用；（2）AMPK通過誘發(fā)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、遷移以及凋亡抵抗，在纖維化中發(fā)揮重要作用。本策略的優(yōu)勢(shì)在于單個(gè)藥物可以同時(shí)發(fā)揮激活sGC和抑制AMPK的雙重作用，從而實(shí)現(xiàn)“標(biāo)本兼治”的雙功能。研究結(jié)果顯示，候選化合物在強(qiáng)抗血管重構(gòu)和抗纖維化活性的基礎(chǔ)上兼有溫和舒張血管作用，但同樣可以達(dá)到與現(xiàn)有藥物相當(dāng)?shù)乃幮?。?duì)于PAH治療而言，一方面，降低肺動(dòng)脈壓力（“治標(biāo)”，控制癥狀）是首要策略。候選化合物可以通過溫和的舒張血管作用擴(kuò)張肺血管，降低心臟負(fù)荷，而且不容易產(chǎn)生因舒張血管作用太強(qiáng)所產(chǎn)生的全身性低血壓副作用，另一方面候選化合物以對(duì)抗疾病的病理本質(zhì)特征為主，阻斷纖維化和血管重構(gòu)進(jìn)程，可以達(dá)到阻止病理進(jìn)展效果，從而有望實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治的目標(biāo)。

該論文的第一作者是我校2018級(jí)藥物化學(xué)博士研究生胡立慶，通訊作者是李乾斌教授。研究成果以突破肺動(dòng)脈高壓現(xiàn)有治療藥物的技術(shù)瓶頸為目標(biāo)，旨在通過解決技術(shù)瓶頸背后的核心科學(xué)問題，促使基礎(chǔ)研究成果走向應(yīng)用，進(jìn)一步奠定了團(tuán)隊(duì)在器官抗纖維化藥物研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位和影響力。