Nucleic Acids Research | 陸劍研究組揭示果蠅tsRNA的作用機(jī)制
2018年3月14日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research以長(zhǎng)文形式在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍課題組題為“Drosophila tsRNAs preferentially suppress general translation machinery via antisense pairing and participate in cellular starvation response”（DOI：10.1093/nar/gky189）的研究論文。該論文首次報(bào)道了果蠅中來源于tRNA的小RNA（tRNA-derived small RNAs, tsRNA）對(duì)靶基因的調(diào)控機(jī)制和在脅迫應(yīng)答中的重要作用。
來源于tRNA的tsRNA是近年新發(fā)現(xiàn)的一類小RNA，研究發(fā)現(xiàn)tsRNA并非tRNA的隨機(jī)降解產(chǎn)物，其與環(huán)境脅迫應(yīng)答、細(xì)胞增殖和癌變、表觀遺傳等過程有關(guān)。先前研究表明tsRNA可以調(diào)控細(xì)胞的整體翻譯水平，但是對(duì)其作用機(jī)制并沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。
陸劍研究組首先通過對(duì)公共數(shù)據(jù)庫中果蠅小RNA數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)果蠅中大多數(shù)tsRNA是高度保守、普遍存在、并且有較高的豐度，揭示這些tsRNA可能有重要的生物學(xué)作用。結(jié)合tsRNA細(xì)胞轉(zhuǎn)染、mRNA-seq、核糖體圖譜（ribosome profiling）和雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)tsRNA轉(zhuǎn)染后能顯著降低細(xì)胞的整體翻譯水平，并且tsRNA通過進(jìn)化上保守的互補(bǔ)序列來識(shí)別并抑制靶基因mRNA的翻譯。他們靶基因預(yù)測(cè)結(jié)果顯示tsRNA傾向于結(jié)合并抑制細(xì)胞翻譯系統(tǒng)主要蛋白的mRNA分子，從而解釋了tsRNA如何通過序列互補(bǔ)的模式來抑制細(xì)胞整體翻譯水平。此外，對(duì)血清饑餓狀態(tài)下的果蠅S2細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明tsRNA參與了細(xì)胞的饑餓應(yīng)答過程，并且這個(gè)過程是獨(dú)立于mTOR通路，但是依賴于果蠅的AGO2蛋白。
(A) 果蠅S2細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)處理和測(cè)序流程；(B) 果蠅細(xì)胞“tsRNA連環(huán)計(jì)”的脅迫應(yīng)答模型。
基于上述結(jié)果，該研究提出了果蠅細(xì)胞中“tsRNA連環(huán)計(jì)”的脅迫應(yīng)答模型。在脅迫條件下，生物體的細(xì)胞翻譯水平通常會(huì)下調(diào)。在“tsRNA連環(huán)計(jì)”模型中，首先tsRNA的生成會(huì)減少細(xì)胞中tRNA的豐度從而降低細(xì)胞整體翻譯水平；其次tsRNA通過序列互補(bǔ)特異性抑制細(xì)胞翻譯系統(tǒng)關(guān)鍵組分蛋白的mRNA自身翻譯，從而降低細(xì)胞的整體翻譯水平?；趖sRNA的連鎖反應(yīng)使得細(xì)胞能夠迅速高效的產(chǎn)生脅迫應(yīng)答。該研究首次揭示了果蠅中tsRNA介導(dǎo)的調(diào)控過程對(duì)細(xì)胞的能量平衡和代謝適應(yīng)性的關(guān)鍵作用，對(duì)深入理解tsRNA的機(jī)制和功能提供了新的思路。
陸劍研究員為該論文的通訊作者。生科院博士后羅詩琦（現(xiàn)中國農(nóng)業(yè)大學(xué)崗位科學(xué)家）、何峰（現(xiàn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院講師）、羅俊杰（現(xiàn)中國農(nóng)業(yè)大學(xué)崗位科學(xué)家）、博士生竇圣乾、生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生王奕蓉是論文的共同第一作者，生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生郭安南為論文的共同作者。生科院研究生張宏同學(xué)亦對(duì)本研究提供了重要幫助。內(nèi)華達(dá)大學(xué)的陳琦博士提供了建設(shè)性的意見。本研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金、中國博士后基金和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky189/4934130
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