【科研動態(tài)】《自然·通訊》發(fā)表生命學(xué)院劉劍峰團隊揭示GPCR多聚體激活機制的研究成果
（通訊員 孫倩）G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 參與多種重要的生理過程，其活性的精確調(diào)控對于維持生命穩(wěn)態(tài)尤為重要。目前市面上超過50%的藥物是以GPCR為作用靶點研發(fā)出來的。6月24日，《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表了生命學(xué)院劉劍峰教授團隊和法國Pin JP教授團隊的合作研究成果：發(fā)現(xiàn)了重要神經(jīng)遞質(zhì)GPCR，γ-氨基丁酸B型受體（GABAB受體），跨膜結(jié)構(gòu)域在激活過程中的動態(tài)構(gòu)象變化規(guī)律，首次展示了GPCR多聚體不同亞基之間跨膜區(qū)的相互作用界面，為更好的理解GPCR二聚體和寡聚體內(nèi)部的別構(gòu)效應(yīng)提供了重要信息，對以GABAB 受體為藥物靶點的藥物研發(fā)提供了新的思路。
越來越多的證據(jù)表明，GPCR通過形成二聚體和多聚體調(diào)控細胞的生理功能。2015年，劉劍峰研究團隊報道了另一類神經(jīng)遞質(zhì)受體，代謝型谷氨酸受體mGluR2二聚體跨膜區(qū)（TM）在激活過程中的構(gòu)象變化規(guī)律（相互作用界面由非激活時不同亞基間TM4和TM5相互接觸，在配體激活受體之后通過旋轉(zhuǎn)重排成TM6之間相互接觸），研究成果發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上。2019年，諾貝爾化學(xué)獎獲得者Kobilka教授團隊在Science發(fā)表的通過冷凍電鏡解析的代謝型谷氨酸受體結(jié)構(gòu)的文章證實了這一發(fā)現(xiàn)。
GABAB受體是藥物及酒精成癮和多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如Rett綜合征和癲癇性腦炎的潛在藥物靶點。GABAB受體由兩個同源亞基GB1和GB2組成異源二聚體，相鄰異源二聚體通過GB1亞基形成穩(wěn)定存在的異源多聚體。研究發(fā)現(xiàn)，受體在激活過程中，異源二聚體內(nèi)部GB1-GB2作用界面由靜息態(tài)TM5轉(zhuǎn)向激活態(tài)TM6，激活態(tài)界面的鎖定使得受體具有組成型活性。在GABAB受體異源多聚體中，一個GB1亞基通過兩個不同的作用界面分別與相鄰兩個GB1亞基相連。靜息狀態(tài)下，相鄰GB1亞基之間作用界面分別為TM4和TM6，受體在激活過程中，靜息態(tài)TM4界面轉(zhuǎn)動形成TM4/TM5界面，而TM6界面轉(zhuǎn)動形成TM1/TM7界面。此外，對于位于GB2亞基TM6的天然致病突變S695I進行研究發(fā)現(xiàn)該突變體的二聚體和寡聚體跨膜區(qū)界面處于激活態(tài)，這一現(xiàn)象為解釋該突變的致病機理提供了理論基礎(chǔ)。
圖：GABAB 受體跨膜區(qū)在非激活(a, 左邊)和激活狀態(tài)下（b，右邊）的俯視圖
此項工作由生命學(xué)院教育部分子生物物理重點實驗室，科技部感知生物技術(shù)國際聯(lián)合實驗室的博士生薛禮、孫倩、趙菡、蓋思雨和碩士生何倩文在導(dǎo)師劉劍峰教授和法國國家科學(xué)研究中心功能基因研究所Rondard P教授的共同指導(dǎo)下完成的。該研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃“GPCR結(jié)構(gòu)解析、配體發(fā)現(xiàn)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究”、國家自然科學(xué)基金國際合作重點項目、國家外專局“高端外國專家項目”和教育部111引智計劃的支持。
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