午夜亚洲成av毛片_精品熟女少妇a∨免费久久i_午夜福利在线观看6080_99久高清在线播放

病理性軸突退行（Pathological axonal degeneration）是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中常見的一種病理變化，表現(xiàn)為軸突腫脹、碎裂和萎縮等。軸突退行能夠進一步導致神經(jīng)細胞胞體的死亡和退化，從而與各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關，比如，阿爾茲海默癥、帕金森癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及化療和糖尿病引起的外周神經(jīng)損傷等。

軸突退行是一種特殊的程序性細胞死亡過程，不同于經(jīng)典的細胞凋亡（Apoptosis）、焦亡（Proptosis）和壞死（Necroptosis）等。目前的研究顯示，NAD⁺ （Nicotinamide adenine dinucleotide）對于維持軸突的存活至關重要。相應地，兩種與NAD⁺代謝相關的蛋白酶對該過程起到了關鍵的調控作用。其中，NMNAT（Nicotinamide nucleotide adenylyltransferase）蛋白通過合成NAD⁺起到保護軸突的作用；相反，Sarm1（Sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing protein 1）蛋白則通過降解NAD⁺促進軸突的退行。Sarm1蛋白在軸突退行中的核心地位使得它成為了針對神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)的重要靶點。如果能夠有效地抑制其活性，將有望抑制各種神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和發(fā)展。但是，目前為止，人們對于Sarm1蛋白如何在健康的神經(jīng)細胞中活性被抑制，而只有在神經(jīng)損傷和病理條件下才會被激活的分子機制還沒有充分的了解，這極大地限制了藥物研發(fā)的進程。

2020年10月14日，北京大學生命科學學院張哲和楊競課題組合作在Nature雜志上發(fā)表了題為“The NAD⁺-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative Sarm1”的文章，揭示了NAD⁺介導的Sarm1蛋白的活性調節(jié)機制。該文章首先使用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）解析了Sarm1全長蛋白分辨率為2.6 Å的結構。結構顯示，Sarm1蛋白自身以環(huán)狀的八聚體形式存在，ARM結構域（Sarm1^ARM）通過與TIR結構域（Sarm1^TIR）的相互作用抑制了Sarm1^TIR水解NAD⁺的活性。利用這種方式，Sarm1蛋白維持了自身在健康神經(jīng)元中的活性抑制狀態(tài)。更重要的是，作者通過對全長Sarm1蛋白降解NAD⁺活性的動力學分析發(fā)現(xiàn)，高濃度的NAD⁺對Sarm1的活性具有抑制作用，由此顯示該蛋白中除了Sarm1^TIR的NAD⁺底物結合位點外，還應該存在一個NAD⁺的別構調節(jié)位點，NAD⁺通過這種方式對Sarm1蛋白的水解酶活性發(fā)揮負調節(jié)作用。于是，作者進一步解析了Sarm1蛋白與NAD⁺復合物的冷凍電鏡結構，在Sarm1^ARM中成功發(fā)現(xiàn)了這個全新的NAD⁺結合位點。接下來，通過生物化學和神經(jīng)生物學等實驗，作者對這個重要的NAD⁺別構調節(jié)位點進行了驗證，同時揭示了其對于Sarm1蛋白NAD⁺水解活性以及軸突退行的關鍵抑制作用。

由此，作者提出了Sarm1蛋白活性調節(jié)的分子機制（圖1）：在健康的神經(jīng)細胞中，高濃度的NAD⁺（約500 µM）結合并穩(wěn)定了Sarm1^ARM的結構，使其能夠與Sarm1^TIR相互作用，進而抑制Sarm1^TIR的NAD⁺水解活性；物理性損傷或病理性刺激能夠一定程度上降低軸突內的NAD⁺水平，使得Sarm1^ARM中結合的NAD⁺解離，這樣便削弱了該結構域結構的穩(wěn)定性及其與Sarm1^TIR的結合能力，從而釋放了Sarm1^TIR的NAD⁺水解活性，由此引發(fā)NAD⁺的迅速降解。這種NAD⁺的急劇損失影響了細胞的能量代謝等多種生物學過程，最終導致了軸突的死亡和進一步的神經(jīng)退行。

這項工作不但闡明了NAD⁺對于Sarm1蛋白功能調控的分子機制，而且更為針對Sarm1蛋白開展的藥物研發(fā)提供了一個全新和精準的靶點。能夠模擬NAD⁺結合并穩(wěn)定Sarm1^ARM結構的小分子化合物將有望被用于神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性疾病的治療。

北京大學生命科學學院張哲研究員和楊競研究員為該文章的共同通訊作者，張哲實驗室的科研助理蔣玥鳳為該論文的第一作者，楊競實驗室的劉婷婷博士、美國St. Jude Children's Research Hospital的Chia-Hsueh Lee研究員和清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心的常卿博士也為該工作做出了重要的貢獻。該課題得到北京大學生命科學學院、生命科學聯(lián)合中心、膜生物學國家重點實驗室和國家自然科學基金委員會的項目資助；并依托北京大學冷凍電鏡平臺、高性能計算中心和生命科學學院公共儀器中心鳳凰工程蛋白質平臺的技術支持。

圖1. NAD⁺介導的Sarm1蛋白的活性調節(jié)機制

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-020-2862-z

版權與免責聲明：本網(wǎng)頁的內容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com