高明輝研究揭示線粒體對鐵壞死的調控作用
近日，生命科學中心高明輝研究員聯(lián)合美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）研究人員在線粒體對鐵壞死調控作用方面的研究取得進展，其成果發(fā)表在國際著名期刊《分子細胞學》（Molecular Cell）。高明輝研究員是論文的第一作者和通訊作者，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的衣君玫（Junmei Yi）博士是論文的共同第一作者，姜學軍（Xuejun Jiang）教授是論文的共同通訊作者。
程序性細胞死亡（Programmed Cell Death）是細胞最基本的生命活動，對多細胞生物除去不必要或異常的細胞，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)至關重要。2012年，哥倫比亞大學托克韋爾（Stockwell）實驗室報道了一種死亡依賴于細胞內(nèi)鐵離子和脂類過氧化物的程序性細胞死亡過程，并將之命名為ferroptosis，即鐵壞死。眾多證據(jù)表明，鐵壞死在器官損傷、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病中發(fā)揮了非常重要的作用，并在腫瘤治療中顯示了巨大的潛力。
線粒體是細胞物質能量代謝的中心，也是細胞內(nèi)活性氧物質形成的主要場所，但是線粒體在鐵壞死中的作用尚不明確。該研究發(fā)現(xiàn)清除線粒體的細胞對半胱氨酸饑餓導致的鐵壞死敏感性大大降低，證明線粒體在半胱氨酸饑餓誘導的鐵壞死中發(fā)揮了關鍵的作用。同時，谷氨酰胺通過線粒體三羧酸循壞和電子傳遞鏈促進鐵壞死的發(fā)生，阻斷三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈能夠有效抑制細胞脂質氧化物的積累和鐵壞死。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)鐵壞死發(fā)生時，線粒體膜電位發(fā)生超極化，抑制線粒體膜電位超極化能夠阻斷鐵壞死。谷氨酰胺代謝、三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈對鐵壞死中的線粒體超極化現(xiàn)象是必須的。但是線粒體的調控作用僅限于半胱氨酸饑餓誘導的鐵壞死，而直接抑制GPX4導致的鐵壞死過程并不需要線粒體。研究結果顯示線粒體抑癌基因延胡索酸酶（fumarase）突變的腎癌細胞對半胱氨酸饑餓誘導的鐵壞死敏感性大大降低，這提示線粒體鐵壞死信號可能對抑制腫瘤形成非常重要，抑癌基因延胡索酸酶可能是通過調節(jié)鐵壞死發(fā)揮其抑癌作用的。
該研究揭示了線粒體對鐵壞死的調控作用，并為線粒體抑癌基因延胡索酸酶如何抑制腫瘤發(fā)生提供了新的分子機制。同時，研究也為鐵壞死的生理功能提供了新的證據(jù)，其中一種可能是通過其抑癌作用抑制腫瘤發(fā)生。
論文鏈接： https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30936-5
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