何元政課題組發(fā)文報(bào)道首次能扭轉(zhuǎn)激素抗拒型哮喘的新型糖皮質(zhì)激素配體藥物
近日，生命科學(xué)中心何元政課題組在研究用于治療嚴(yán)重型哮喘的新型高效糖皮質(zhì)激素配體方面取得重要研究成果，首次在激素抗拒型惡性哮喘的動(dòng)物模型上實(shí)現(xiàn)了對(duì)激素抗性的扭轉(zhuǎn)，為治療這種致死率很高的惡性哮喘開(kāi)拓了新的道路。研究成果以“一種針對(duì)激素抗拒型的嚴(yán)重哮喘的新型高效糖皮質(zhì)激素的研發(fā)”（Development of highly potent glucocorticoids for steroid-resistant severe asthma）為題，于3月20日發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(PNAS)上。
哮喘是一種常見(jiàn)的呼吸性疾病，在全世界范圍內(nèi)有8-10%的患者。通常，一般性的哮喘可以通過(guò)糖皮質(zhì)激素（抗炎）和腎上腺激素受體激活劑（肺平滑肌舒張劑）相結(jié)合的噴霧劑得到很好的控制。但嚴(yán)重型或惡性哮喘往往對(duì)于糖皮質(zhì)激素不敏感，這就是所謂的激素抗性或激素抗拒型。這種激素抗拒型的哮喘雖然在所有哮喘中比例不是很高，卻有極高的致死率，并在所有哮喘中造成極大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，目前還沒(méi)有一種比較有效的治療方法。因而，找到一種能扭轉(zhuǎn)肺細(xì)胞對(duì)激素抗拒性的方法是目前全世界哮喘研究的重點(diǎn)。
何元政研究員通過(guò)對(duì)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)構(gòu)的解析，發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素效能的關(guān)鍵秘密，并將這一發(fā)現(xiàn)運(yùn)用到新型高效糖皮質(zhì)激素的設(shè)計(jì)上，開(kāi)發(fā)了一系列新型高效糖皮質(zhì)激素配體。在動(dòng)物的哮喘模型上，這些高效的糖皮質(zhì)激素配體表現(xiàn)出超出臨床上最為廣泛使用的藥物的效能。特別是最新設(shè)計(jì)的配體VSG158, 在動(dòng)物模型上展現(xiàn)出到目前為止最高的抗炎效能，10倍優(yōu)于當(dāng)前世界上臨床上的哮喘藥物氟替卡松糠酸 (fluticasone furoate, FF)。更為重要的是，在激素抗拒型的動(dòng)物模型上，VSG158成功逆轉(zhuǎn)動(dòng)物對(duì)激素的抗拒，完全抑制了肺部的各種炎癥參數(shù)。這是到目前為止，研究人員首次利用小分子藥物實(shí)現(xiàn)對(duì)激素抗拒癥狀的扭轉(zhuǎn)，將為治療激素抗拒型惡性哮喘的開(kāi)辟新的道路。
該項(xiàng)工作也是何元政研究員長(zhǎng)期以來(lái)通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)來(lái)解析重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，然后轉(zhuǎn)化成對(duì)相關(guān)疾病治療方案的系列工作之一。何元政研究員為本文的第一作者、通訊作者，中科院上海藥物所徐華強(qiáng)課題組施晶晶和美國(guó)克里夫蘭臨床中心布克珉（Booki Min）課題組阮銓譚（Quang Tam Nguyen）為并列第一作者，徐華強(qiáng)和布克珉為共同通訊作者。
文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/03/19/1816734116
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