陳政課題組在棕色脂肪組織出生后發(fā)育和能量代謝方面取得重要進(jìn)展
近日，哈工大生命科學(xué)中心陳政課題組研究揭示了m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在棕色脂肪組織出生后發(fā)育和能量消耗中的重要功能機(jī)制，研究成果以METTL3 is essential for postnatal development of brown adipose tissue and energy expenditure in mice）題發(fā)表在Nature Communications雜志上。
能量代謝不平衡可以引起肥胖，而肥胖可以導(dǎo)致2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等多種疾病。脂肪在能量代謝中起極其重要的作用。脂肪主要分為3類：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪組織儲(chǔ)存大量甘油三酯，促進(jìn)肥胖發(fā)生；棕色脂肪組織（Brown adipose tissue, BAT）和米色脂肪細(xì)胞均表達(dá)UCP1等產(chǎn)熱相關(guān)基因，可以將脂肪酸氧化，以熱量形式釋放出去。因此增加棕色脂肪組織和米色脂肪細(xì)胞能量消耗是緩解肥胖的有效手段之一。研究棕色脂肪發(fā)育和米色脂肪產(chǎn)生的分子機(jī)制具有重要意義。
小鼠胚胎期BAT有Ucp1 mRNA表達(dá)，但是UCP1蛋白表達(dá)卻很少或沒有表達(dá)，因此胚胎期BAT可能是沒有功能的，這個(gè)階段母體可以提供胚胎足夠的體溫維持。小鼠出生后，環(huán)境溫度降低（相對(duì)于母體），BAT中UCP1蛋白水平迅速增加，BAT 重量顯著增加，BAT細(xì)胞逐漸成熟。BAT出生后發(fā)育成熟的分子機(jī)制很不清楚。
陳政課題組首先發(fā)現(xiàn)METTL3在BAT中高表達(dá)，并且METTL3的表達(dá)在小鼠出生后的BAT發(fā)育過程中顯著升高，與UCP1的表達(dá)模式相似，這提示METTL3可能參與了BAT出生后的發(fā)育。為了研究METTL3在小鼠出生后BAT發(fā)育中的作用，陳政課題組利用Cre/LoxP系統(tǒng)構(gòu)建了BAT特異的Mettl3基因敲除小鼠（BKO）。BAT中METTL3蛋白水平在BKO小鼠出生后第五天開始降低，到第30天接近完全敲除，這提示BKO小鼠構(gòu)建成功，可用于小鼠出生后BAT發(fā)育的研究。BKO小鼠出生后第五天就出現(xiàn)BAT變大變白的表型，這是目前為止觀察到的最早發(fā)生異常且最明顯的表型，這提示METTL3對(duì)BAT出生后發(fā)育至關(guān)重要。BKO小鼠能量消耗受損，對(duì)4度冷刺激更為敏感。高脂飼料喂養(yǎng)情況下，跟對(duì)照小鼠比，BKO小鼠能量消耗少，體重增加更多，BKO小鼠更容易出現(xiàn)肥胖和代謝綜合癥。BKO小鼠BAT中BAT相關(guān)基因均下調(diào)，而炎癥和骨骼肌相關(guān)基因均上調(diào)，這提示在小鼠出生后的BAT發(fā)育過程中也存在棕色脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化，而且METTL3缺失可以促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞到骨骼肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。分子機(jī)制方面，BAT特異敲除Mettl3降低了Prdm16、Pparg和Ucp1 mRNA m6A修飾，同時(shí)也降低了它們的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)說明METTL3對(duì)Prdm16、Pparg和Ucp1 mRNA m6A修飾和表達(dá)起重要作用，提示METTL3通過調(diào)節(jié)Prdm16、Pparg和Ucp1表達(dá)調(diào)控了小鼠出生后BAT的發(fā)育和成熟。該成果為針對(duì)BAT能量消耗治療肥胖提供了新的藥物靶點(diǎn)。
哈工大生命科學(xué)中心博士生王玉琴為該論文的第一作者，陳政研究員為本論文通訊作者，陳政課題組博士后李新志、學(xué)生高銘、祝富星、楊瑩、閆秋鑫、賈琳娜和廣東省微生物研究所謝黎煒研究員參與本課題研究。本課題受到國家自然科學(xué)基金委和和哈工大“雙一流”經(jīng)費(fèi)的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15488-2
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