eLife | 宋艷研究組揭示細(xì)胞譜系自然轉(zhuǎn)變的時(shí)空調(diào)控新機(jī)制
2018年5月1日，生命科學(xué)學(xué)院宋艷研究組題為“Temporospatial induction of homeodomain gene cut dictates natural lineage reprogramming” (時(shí)空特異性誘導(dǎo)同源異型基因cut 表達(dá)控制細(xì)胞譜系自然重編程）的最新研究成果在線發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊 《eLife》。該研究發(fā)現(xiàn)控制果蠅腸道干細(xì)胞向腎管干細(xì)胞譜系自然轉(zhuǎn)變的開關(guān)分子，并揭示時(shí)間和空間信號(hào)通過調(diào)控這一開關(guān)分子基因的染色質(zhì)成環(huán) (enhancer-promoter looping) 得以耦合，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞譜系自然轉(zhuǎn)變的時(shí)空精確性 (temporospatial precision) 和高效性。
在自然界，一些生物體在發(fā)育過程中會(huì)進(jìn)行細(xì)胞譜系的自然重編程。譬如，蠑螈的晶狀體被摘除后，其色素上皮細(xì)胞會(huì)進(jìn)行自然轉(zhuǎn)分化，形成晶狀體上皮細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其晶狀體的再生。這些譜系的自然轉(zhuǎn)變雖然較罕見，卻具有高效性和時(shí)空精確性，為深入理解細(xì)胞命運(yùn)的可塑性提供了天然而理想的研究模型。宋艷研究組驚奇地發(fā)現(xiàn)，果蠅的一小部分腸道干細(xì)胞在發(fā)育過程中會(huì)自然轉(zhuǎn)變身份，成為腎管干細(xì)胞，并跨越器官邊界遷移至腎管，進(jìn)而分化成腎管內(nèi)的功能性細(xì)胞。他們決定利用這一新穎的細(xì)胞譜系自然轉(zhuǎn)變現(xiàn)象來深入研究譜系重編程的分子調(diào)控機(jī)理。
時(shí)空特異性誘導(dǎo)同源異型因子Cut表達(dá)控制腸道-腎管譜系自然重編程
這個(gè)腸道-腎管的譜系自然轉(zhuǎn)變事件是如何被調(diào)控的呢？通過大規(guī)模的遺傳篩選，宋艷研究組發(fā)現(xiàn)在進(jìn)化上高度保守的同源異型 (homeodomain) 轉(zhuǎn)錄因子Cut 是控制這一譜系轉(zhuǎn)變的總開關(guān)。在特定時(shí)間信號(hào) (類固醇激素；steroid hormone ecdysone) 和空間信號(hào) (Wnt 形態(tài)發(fā)生素；Wnt morphogen) 的共同誘導(dǎo)下，一小部分腸道干細(xì)胞會(huì)在特定的時(shí)空節(jié)點(diǎn)表達(dá)Cut。僅有這些表達(dá)Cut的腸道干細(xì)胞會(huì)遷移至腎管，并在那里分化成為腎管的功能細(xì)胞。有趣的是，當(dāng)Cut失活，這一小部分腸道干細(xì)胞仍可以按時(shí)遷移至腎管，但卻無法實(shí)現(xiàn)它們身份的轉(zhuǎn)變，最終在腎管上皮分化產(chǎn)生腸道特有的功能細(xì)胞，產(chǎn)生“混合器官”。
調(diào)控這一腸道-腎管譜系轉(zhuǎn)變事件的時(shí)間和空間信號(hào)又是如何耦合的呢？宋艷研究組基于一系列遺傳、分子、細(xì)胞和生化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，提出一個(gè)新穎的 ”poising and bridging” 的工作模型：空間信號(hào)Wnt下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF/β-catenin 通過與cut的一個(gè)特異增強(qiáng)子結(jié)合，“活化”這個(gè)增強(qiáng)子，為cut基因的轉(zhuǎn)錄提前做好準(zhǔn)備 (poising)；隨后，時(shí)間信號(hào)激素的釋放促使其下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Broad (Br) 在腸道干細(xì)胞中形成蛋白二聚體，搭建“橋梁” (bridging)，促使cut基因的染色質(zhì)成環(huán)，啟動(dòng)子與其特異增強(qiáng)子得以接觸 (enhancer-promoter looping)，從而實(shí)現(xiàn)開關(guān)因子cut轉(zhuǎn)錄開啟的時(shí)空精確性。
Poising and bridging 工作模型
這項(xiàng)研究從一個(gè)新穎的細(xì)胞譜系自然轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象入手，層層深入，揭示了譜系自然轉(zhuǎn)變高度時(shí)空精確性的分子基礎(chǔ)。這為通過譜系重編程的方法在體高效產(chǎn)生大量有功能的特定體細(xì)胞提供了理論借鑒。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生許軻（14級(jí)）是該研究的第一作者。生命科學(xué)學(xué)院宋艷研究員是該論文的通訊作者。北大生命科學(xué)學(xué)院博士生劉曉丹（PTN 13級(jí)）、黃祖賢（PTN 16級(jí)）和本科生王雨純（15級(jí)）在研究過程中做出了重要貢獻(xiàn)。該研究項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心和細(xì)胞增殖與分化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
原文鏈接：https://elifesciences.org/articles/33934
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