PLOS Genetics | 魏麗萍研究組發(fā)現(xiàn)正常人類組織中合子后單堿基嵌合突變分布模式
合子后突變指發(fā)生在單一個體合子生成后的DNA改變，突變可影響個體的部分細胞或組織。合子后單堿基嵌合突變（pSNM）在腫瘤中被廣泛研究，并被認為在腫瘤發(fā)生中起著至關重要的作用。理論上，合子后突變是人類所有變異的來源，但表型正常的人類個體的正常器官中的pSNM的分布模式和特性還不明確。
北京大學生命科學學院魏麗萍教授課題組基于全基因組深度測序和擴增子高深度重測序技術，利用課題組2017年在Nucleic Acids Research上發(fā)表的高通量測序嵌合突變檢測工具MosaicHunter，從來自五位健康捐獻者的27個器官樣本中檢測并驗證了164個不同的pSNM。各組織內(nèi)檢測到pSNM的突變等位基因頻率在1.0%至29.7%之間。
通過比較同一組織內(nèi)部和不同組織間突變等位基因比例和驗證突變數(shù)目，課題組發(fā)現(xiàn)存在兩種不同類型的pSNM：所有突變中約一半突變來源于早期胚胎發(fā)育時期，稱之為胚胎期pSNM；另一半可能主要來源于胚胎發(fā)育完成后組織自我更新時的克隆擴張（clonal expansion），稱之為克隆擴張pSNM。這兩種不同類型的pSNM在突變譜特征上有較大區(qū)別：胚胎期pSNM中C>T突變比例比克隆擴張pSNM更高，且這些突變在CpG位點上突變率更高；對復制時機的研究發(fā)現(xiàn)胚胎期pSNM集中在DNA復制早期的基因組區(qū)域，克隆擴張pSNM集中在DNA復制晚期的基因組區(qū)域；對DNA轉錄活性的研究發(fā)現(xiàn)胚胎期pSNM集中在胚胎期染色質開放區(qū)和拓撲關聯(lián)區(qū)域上。
正常人類組織中合子后單堿基嵌合突變分布模式
（A）胚胎期pSNM和克隆擴張pSNM具有不同的器官分布（B）胚胎期pSNM顯著富集在C>T突變和CpG位點（C）胚胎期pSNM富集于DNA復制早期基因組區(qū)域（D）胚胎期pSNM富集在開放染色質區(qū)域
該研究揭示了合子后嵌合突變在人類正常發(fā)育過程中的突變來源和空間分布的兩種重要分布模式并系統(tǒng)描述了其差異，對理解人類突變的產(chǎn)生和積累有重要意義。該成果最近以題為“Distinctive types of postzygotic single-nucleotide mosaicisms in healthy individuals revealed by genome-wide profiling of multiple organs”在線發(fā)表在國際知名學術期刊PLOS Genetics上（全文網(wǎng)址 http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1007395）。
魏麗萍教授和生命科學學院已畢業(yè)博士生黃岳博士（2009級）為論文的共同通訊作者。黃岳博士、生命科學學院2013級博士生楊曉旭為該論文并列第一作者。北京生命科學研究所王盛、鄭夏寧、北京大學生命科學學院伍啟熹博士和前沿交叉學院葉永鑫為文章共同作者。研究得到國家自然科學基金、國家高技術研究發(fā)展計劃、北京大學“臨床醫(yī)院合作專項”等資金支持。
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