胡穎課題組在腫瘤細胞調控氧化應激機制研究領域取得重要進展
哈工大報訊（王計/文）我校生命科學與技術學院胡穎教授研究團隊在腫瘤細胞調控氧化應激的分子機制研究方面取得重要進展。研究成果于10月12日以長文（Article）的形式發(fā)表于腫瘤學頂級專業(yè)期刊《腫瘤細胞》（Cancer Cell）（Cell子刊，影響因子：27.407），論文題目為《iASPP作為一種抗氧化因子通過與Nrf2競爭結合Keap1的方式促進腫瘤細胞生長和耐藥》，文章通訊作者為胡穎，該團隊博士生葛文杰和趙坤明為共同第一作者，博士生王星文、碩士生李華一等完成了該項目的部分實驗內容，我校為第一通訊單位。
人類細胞不可避免地暴露于來自于外界（如UV）以及細胞內有氧代謝所產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species, ROS），少量ROS是調控細胞正常生理活動的重要信號分子，高水平ROS則會作用于細胞內包括DNA在內的生物大分子，致其損傷，破壞其功能，成為腫瘤發(fā)生的重要推動力。研究表明，腫瘤內ROS的水平一般高于同一組織來源的正常對照。如果ROS不斷積累，一旦超過死亡閾值，則會導致細胞凋亡。放射治療以及很多化療藥物均可通過促進ROS過度累積的方式發(fā)揮其殺傷腫瘤細胞的作用，而腫瘤細胞一旦啟動抑制ROS過度積累的機制，則導致耐藥?？梢?，細胞內ROS水平對細胞命運具有決定性作用，明確ROS的分子調控機制對揭示腫瘤的發(fā)生機制和腫瘤的耐藥機制都具有重要意義，是生物學研究領域的熱點問題。
胡穎團隊首次發(fā)現(xiàn)iASPP (Inhibitor of Apoptosis Stimulating Protein of P53)蛋白具有抑制ROS的重要功能。研究表明利用多種分子生物學手段提高或者抑制細胞內iASPP的表達水平總伴有ROS水平的改變，并且這種改變在多種腫瘤細胞中普遍存在。值得關注的是，雖然目前對iASPP功能的研究主要集中于其對核轉錄因子p53的調控作用，該研究則顯示iASPP主要在細胞質而非細胞核中以p53非依賴的方式發(fā)揮對ROS的調控。
經(jīng)過大量探索性工作，該團隊最終發(fā)現(xiàn)iASPP抑制ROS的功能主要通過調控抗氧化核心因子Nrf2實現(xiàn)，iASPP和Nrf2的表達在腎癌患者組織標本內呈現(xiàn)一定的正相關性，進一步利用小鼠荷瘤模型研究證實瘤內iASPP表達被抑制，Nrf2表達水平和轉錄活性也相應降低，提示iASPP可能是腫瘤細胞調控Nrf2抗氧化的重要機制。該團隊對iASPP調控Nrf2的分子機制作了進一步的探究，結果發(fā)現(xiàn)iASPP是通過位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）與Nrf2競爭性結合Nrf2的主要抑制因子Keap1，進而提高Nrf2蛋白穩(wěn)定性，促進Nrf2的核轉位，以及Nrf2對其下游抗氧化靶基因（如NQO1、HMOX1、FTH1）的轉錄激活，來發(fā)揮抑制ROS的作用。這是一種全新的分子機制，因為位于Nrf2的DLG是目前已知的可結合位于Keap1的DGR的唯一基序，本研究則提出DLT可與DLG競爭性結合DGR，這為Keap1/Nrf2調控因子的發(fā)掘以及抗氧化分子機制的明確提供了新的線索。
該團隊以腎癌為模型對iASPP/Nrf2/ROS在腫瘤治療中的重要性進行了進一步的研究。ROS對化療敏感性具有重要的調控作用，而腎癌不同于其他腫瘤，具有對大多數(shù)化療藥物的天然耐藥特性，這是造成腎癌患者不良預后的重要因素之一，腎癌的耐藥機制是一直困擾腫瘤領域的重要問題。而該團隊進行的體外和小鼠荷瘤實驗均表明iASPP/Nrf2/ROS通路是腎癌對廣泛應用于臨床的化療藥物5-FU耐受的關鍵因素，這一結果為以腎癌為代表的高耐藥腫瘤的臨床治療新策略的開發(fā)提供重要的思路。
胡穎2009年于英國倫敦大學學院（University College London）取得腫瘤學博士學位，隨后在牛津大學Ludwig腫瘤研究所工作, 于2012年作為優(yōu)秀海外人才引進我校工作?；貒螅群笾鞒滞瓿闪硕囗棁壹?、省部級研究項目，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）《國際腫瘤學雜志》（International Journal of Cancer）《細胞死亡和疾病》（Cell Death and Disease）等高水平SCI雜志上發(fā)表多篇研究論文。
鏈接：http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30412-9
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