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9月22日《核酸研究》（Nucleic Acids Research）（IF: 9.112）在線發(fā)表了我校農(nóng)業(yè)微生物學(xué)國家重點實驗室何璟教授團隊關(guān)于藥物抗性機制方面的最新研究成果。論文以“Characterization of a novel DNA glycosylase from?S. sahachiroi?involved in the reduction and repair of azinomycin B induced DNA damage”（一種新型DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶在抗腫瘤藥物azinomycin B誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)中的作用機制）為題，報道了一個新型的DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶Orf1，具有獨特的DNA結(jié)合及修復(fù)能力，能夠幫助產(chǎn)生菌抵御自身所產(chǎn)抗生素的毒性。論文通訊作者是何璟教授，博士生王珊為論文第一作者。
據(jù)悉，抗腫瘤抗生素azinomycin B是一種雜合的聚酮-非核糖體肽類天然產(chǎn)物，它通過誘導(dǎo)雙鏈DNA的大溝形成共價鏈間交聯(lián)來發(fā)揮抗腫瘤活性。初期毒性實驗和早期臨床研究證明其在納摩爾的水平上就具有較強的活性。因此，對azinomycin B生物合成的深入研究，在開發(fā)新型抗腫瘤化學(xué)治療劑方面有著十分重大的意義。何璟老師團隊通過異位表達和基因敲除實驗，發(fā)現(xiàn)位于azinomycin B生物合成基因簇右邊界上的orf1基因是azinomycin B合成所必不可少的。在敏感菌株中進行Orf1的異源表達，使得宿主對azinomycin B的抗性明顯增強，表明這是一個新型的藥物抗性蛋白。體外EMSA實驗顯示Orf1對正常DNA的結(jié)合沒有序列的選擇性，但是可以專一性地識別并結(jié)合azinomycin B加合過的DNA。體外研究發(fā)現(xiàn)Orf1不僅可以通過蛋白-DNA的相互作用保護靶標位點，還可以修復(fù)azinomycin B介導(dǎo)的DNA交聯(lián)損傷。它是一種新型的DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶，可以特異性地切割azinomycin B修飾的核苷堿基，產(chǎn)生大量的無堿基（AP）位點，誘導(dǎo)堿基切除修復(fù)（BER）途徑的發(fā)生。
生物信息學(xué)分析表明Orf1屬于HTH_42超家族。該家族成員都是功能未知的保守性細菌蛋白，并且在病原菌以及抗生素產(chǎn)生菌中分布較為廣泛。Orf1是HTH_42超家族中第一個生物功能得到鑒定的成員，也是第一例在雙烷基化試劑自抗性機制中發(fā)揮抗性功能的DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶，拓展了堿基切除修復(fù)途徑在微生物次級代謝中的應(yīng)用，同時也為HTH_42超家族其他成員的生物學(xué)研究提供了新的視角。
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