南湖網(wǎng)訊（通訊員 裴凱 晏翎 洪思行）2016年5月25日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》在線發(fā)表了我校生科院/作物遺傳改良國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室殷平教授結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)關(guān)于N6腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3-METTL14蛋白復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)的最新科研進(jìn)展。論文以“Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex” 為題，首次報(bào)道了METTL3-METTL14蛋白復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)揭示了RNA N6腺嘌呤甲基化修飾過程中的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為進(jìn)一步研究m6A功能和藥物篩選提供了思路。此研究是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)突破。
眾所周知， RNA（核糖核酸）是生命遺傳信息有效翻譯的基本載體。近年來， RNA化學(xué)修飾一直是研究的熱點(diǎn)。其中許多生物的mRNA中存在一種至關(guān)重要的化學(xué)修飾，即N6腺嘌呤甲基化修飾。該修飾非常保守，在病毒、細(xì)菌、酵母、擬南芥、水稻和人中普遍存在。越來越多證據(jù)表明，RNA N6腺嘌呤甲基化修飾與生物的生長發(fā)育息息相關(guān)。它起到一個(gè)開關(guān)的作用，決定特定基因的表達(dá)或失活。信使RNA甲基化水平在胚胎發(fā)育過程中也發(fā)揮著重要作用，甲基化模式的紊亂與許多發(fā)育失調(diào)綜合征有密切關(guān)系。在人體內(nèi)，該修飾主要由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體完成，其中METTL3和METTL14為該復(fù)合體的核心成員。
約在20年前，有研究就已經(jīng)鑒定出甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3,另一個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶METTL14 最近才鑒定出來。為什么該修飾中會同時(shí)存在兩個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶，該甲基轉(zhuǎn)移酶的作用方式究竟是怎么樣的？這些問題一直沒有合理的分子機(jī)制解釋。從2014年開始，殷平教授課題組同時(shí)針對水稻和人源N6甲基轉(zhuǎn)移酶的作用機(jī)制展開研究。其中，關(guān)于人源N6甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物率先取得了突破。最終，綜合利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)，生物化學(xué)等研究方法，揭開了這一謎底。
通過結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，盡管METTL3-METTL14蛋白復(fù)合體中存在兩個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶，但只有METTL3的催化中心結(jié)合了反應(yīng)底物SAM（S-腺苷甲硫氨酸）而METTL14中沒有SAM，生化實(shí)驗(yàn)也表明一分子的METTL3-METTL14復(fù)合體只結(jié)合一分子SAM。進(jìn)一步研究表明METTL3和METTL14這兩個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶在復(fù)合體中存在著功能分化，METTL3主要起到催化作用，而METTL14主要提供了結(jié)合底物的平臺。這一發(fā)現(xiàn)為全面了解N6 腺嘌呤RNA甲基化修飾奠定了基礎(chǔ)。除此以外，該課題組針對水稻中的N6甲基化機(jī)制也有一定進(jìn)展，初步顯示存在著一種不同的調(diào)控方式，期待進(jìn)一步的報(bào)道。
該研究由我校殷平課題組完成，博士研究生王祥，碩士研究生馮靜以及本科生薛緣為論文共同第一作者，殷平教授作為論文通訊作者。我校蛋白質(zhì)平臺為該研究的開展提供了強(qiáng)有力的支持，其中昆蟲細(xì)胞表達(dá)平臺的建設(shè)對研究順利完成起到了關(guān)鍵作用，極大地促進(jìn)了各項(xiàng)基礎(chǔ)研究的發(fā)展。中科院物理與數(shù)學(xué)研究所唐淳研究員為本次研究提供了幫助。研究中所涉及的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)通過上海光源BL-17U，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心BL-19U等線站采集?？萍疾炕?、霍英東教育基金、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)科技自主創(chuàng)新基金和人才啟動(dòng)基金對本項(xiàng)研究提供了資金資助。
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