我院章平肇副研究員和生科院王陳繼副研究員、美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心(Mayo Clinic)黃浩杰教授、第二軍醫(yī)大學(xué)孫穎浩院士的研究團(tuán)隊(duì)合作,在Nature Medicine(IF=29.886)上在線發(fā)表題為Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation 的研究論文。該研究在前列腺癌SPOP基因突變導(dǎo)致的耐藥機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。
該研究首次發(fā)現(xiàn)BET蛋白是SPOP的作用底物。正常細(xì)胞中SPOP通過(guò)蛋白酶體途徑促進(jìn)BET蛋白的泛素化降解,將BET蛋白維持在較低水平。SPOP突變極大地減弱其對(duì)BET蛋白的泛素化降解的能力,導(dǎo)致BET蛋白在腫瘤組織中大量積累,大大減弱了BET抑制劑對(duì)前列腺癌細(xì)胞的殺傷作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)BET抑制劑和AKT抑制劑聯(lián)用,又可以恢復(fù)前列腺癌細(xì)胞對(duì)BET抑制劑的敏感性。
該項(xiàng)研究部分闡明了SPOP突變促進(jìn)腫瘤惡性增殖的分子機(jī)制,同時(shí)揭示了SPOP突變亞型前列腺癌對(duì)BET抑制劑存在天然耐藥現(xiàn)象。單獨(dú)使用BET抑制劑治療這一亞型腫瘤極易出現(xiàn)耐藥性,但聯(lián)合使用BET抑制劑和AKT抑制劑能有效逆轉(zhuǎn)BET抑制劑耐藥性,達(dá)到更好的治療效果。該研究為SPOP突變亞型前列腺癌的精準(zhǔn)治療提供了理論指導(dǎo)。
章平肇是該論文的第一作者(并列一作,排名第一)。復(fù)旦大學(xué)是本項(xiàng)工作的第一作者單位和并列通訊作者單位。
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