倪挺團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基因內(nèi)含子保留參與細(xì)胞衰老調(diào)控的新機(jī)制
2020年12月4日，衰老研究領(lǐng)域的國際知名期刊《衰老細(xì)胞》（Aging Cell）在線發(fā)表了倪挺團(tuán)隊(duì)題為“Prevalent intron retention fine‐tunes gene expression and contributes to cellular senescence”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)在多個(gè)細(xì)胞衰老體系中大量基因的成熟轉(zhuǎn)錄本存在內(nèi)含子保留現(xiàn)象，進(jìn)而篩選并驗(yàn)證了剪接因子U2AF1的表達(dá)水平下調(diào)使靶基因CPNE1的內(nèi)含子保留水平上升，并通過RNA降解引起蛋白水平下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老相關(guān)表型。
細(xì)胞衰老是個(gè)體衰老的原因之一，也是一種重要的抑癌機(jī)制，因此理解細(xì)胞衰老的分子調(diào)控機(jī)制具有重要的基礎(chǔ)研究和醫(yī)學(xué)價(jià)值。真核生物的基因絕大部分都由外顯子和內(nèi)含子組成，在基因轉(zhuǎn)錄出前體信使RNA并成熟的過程中，內(nèi)含子通常被切除，而側(cè)翼外顯子則拼接在一起。但在特殊情況下，這些內(nèi)含子不被切除（即內(nèi)含子保留），從而帶來意向不到的生物學(xué)效應(yīng)。內(nèi)含子保留是動(dòng)物中知之甚少的可變剪接形式，其在基因組上的廣泛性和參與生理病理過程的重要性也常常被低估。之前的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞及組織衰老中出現(xiàn)內(nèi)含子保留的動(dòng)態(tài)變化，但這些動(dòng)態(tài)變化的內(nèi)含子保留對細(xì)胞衰老表型的影響仍不清楚。
本研究通過系統(tǒng)分析多個(gè)人源復(fù)制性細(xì)胞衰老模型的RNA-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)882個(gè)在細(xì)胞衰老中呈持續(xù)上調(diào)或持續(xù)下調(diào)的內(nèi)含子保留事件，并且內(nèi)含子保留水平與基因的穩(wěn)態(tài)表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)。整合多種類型的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析鎖定剪接因子U2AF1，并且敲低該基因可引起轉(zhuǎn)錄組層面的內(nèi)含子保留改變和細(xì)胞衰老表型。U2AF1敲低誘導(dǎo)的內(nèi)含子保留水平亦與相應(yīng)基因穩(wěn)態(tài)表達(dá)量呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)U2AF1可直接結(jié)合在下游靶基因CPNE1的內(nèi)含子與外顯子交接處來調(diào)控該基因的內(nèi)含子保留，并進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞衰老相關(guān)表型。這一調(diào)控規(guī)律在不同年齡的人皮膚成纖維細(xì)胞衰老模型中還得到了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
這一研究通過“干濕結(jié)合”實(shí)驗(yàn)方法揭示了細(xì)胞衰老過程中內(nèi)含子保留變化及其調(diào)控規(guī)律，為理解細(xì)胞衰老及衰老相關(guān)疾病的調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，也為細(xì)胞衰老及個(gè)體衰老表型的干預(yù)提供了潛在新靶點(diǎn)。
剪接因子U2AF1介導(dǎo)的內(nèi)含子保留調(diào)控細(xì)胞衰老的模式圖
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及人類表型組研究院倪挺課題組博士生姚鈞（生命科學(xué)學(xué)院）、丁冬（人類表型組研究院）為本文共同第一作者，倪挺教授和生命科學(xué)學(xué)院魏剛博士為論文共同通訊作者。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘華教授在生物統(tǒng)計(jì)方面亦給予了重要指導(dǎo)。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題及國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13276
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