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2019年1月28日，校友尹長軍博士領(lǐng)導(dǎo)的國際合作小組在Nature Medicine雜志發(fā)表了題為“ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E （Apolipoprotein E）是一個新的補體抑制基因。這個發(fā)現(xiàn)可能會改寫免疫學(xué)教科書理論，同時該研究還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥患者的腦組織脈絡(luò)叢中出現(xiàn)了脂質(zhì)沉積，并且該病理學(xué)跟癡呆以及阿爾茨海默癥相關(guān)病理學(xué)標(biāo)志具有緊密的相關(guān)性，與ApoE4基因型也具有正相關(guān)性。就職于慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院的尹長軍博士為第一作者并和他的合作單位耶拿萊布尼茲研究所的Skerka博士作為論文的共同通訊作者。

阿爾茲海默?。?/span>Alzheimer's disease, AD）在中國俗稱老年癡呆。其實翻譯成癡呆并不精確，癡呆是作為一種臨床診斷標(biāo)志，而阿爾茲海默病只是其中最重要的一種發(fā)病機制。除了阿爾茲海默病之外，還有多種病變可以導(dǎo)致癡呆。

AD可以分為早發(fā)性AD（early-onset AD）和晚發(fā)性AD（later-onset AD）。他們之間的區(qū)別在于，早發(fā)性AD患者一般會攜帶一些遺傳性致病基因（比如三個最常見的AD突變是APP基因突變、PSEN1 基因突變和PSEN2基因突變），發(fā)病時間較早。早發(fā)性AD其實只占整個AD中很小的一部分(10%以下)，晚發(fā)性AD才是導(dǎo)致老年癡呆的最主要的原因（80%以上的病人屬于晚發(fā)性AD）。

上面提到的三個常見的早發(fā)性AD突變，在晚發(fā)性AD上并不常見。現(xiàn)在一般認(rèn)為晚發(fā)性AD是一個非常復(fù)雜的一個疾病，目前對其知之甚少。過去十年，包括GWAS在內(nèi)大基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了非常多的風(fēng)險位點，其中最重要和相關(guān)性最強的風(fēng)險位點是ApoE4。除了ApoE4之外， 跟炎癥反應(yīng)有關(guān)的TREM2，以及補體信號通路相關(guān)的Clusterin （CLU，也叫apolipoprotein J， ApoJ ）和補體蛋白受體 （complement receptor 1， CR1）都有關(guān)系。

尹長軍博士團隊研究人員通過高脂血癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)老年ApoE 缺失小鼠和老年敲入人ApoE4并且喂高脂飲食小鼠（ApoE4 HFD）都出現(xiàn)脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積。研究人員構(gòu)建了腦組織脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積病理，并且發(fā)現(xiàn)小鼠脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積病理跟高血脂和ApoE4具有相關(guān)性并伴隨的炎癥反應(yīng)。通過mRNA表達芯片分析，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢的干擾素相關(guān)基因（IFN-related genes）表達升高，并且跟ApoE4基因型有關(guān)。脈絡(luò)叢的干擾素相關(guān)基因表達跟認(rèn)知障礙是具有負(fù)相關(guān)性的。在老年ApoE 缺失小鼠中，通過功能性抑制實驗（siRNA C5抑制補體系統(tǒng)）證實，脈絡(luò)叢中的脂質(zhì)沉積觸發(fā)了補體系統(tǒng)的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和炎癥反應(yīng)。老年ApoE 缺失小鼠和老年敲入人ApoE4并且喂高脂飲食小鼠（ApoE4 HFD）都出現(xiàn)脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積，但是ApoE4 HFD顯示更少的補體蛋白沉積。體內(nèi)結(jié)果暗示ApoE可能抑制補體激活。通過體外實驗鑒定了其作用機理，即ApoE通過高親和力結(jié)合補體蛋白C1q來抑制補體系統(tǒng)經(jīng)典補體信號通路。

研究人員還通過Proximity Ligation Assay 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了C1q-ApoE復(fù)合物存在于人脈絡(luò)叢組織存在于典型阿爾茨海默癥病灶里，而且還存在于動脈粥樣硬化的血管中。不僅如此，這些復(fù)合物與阿爾茨海默癥或動脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)。

此后，研究人員使用了小干擾RNA 進行靶向治療患病小鼠。結(jié)果證實，C5 siRNA可以減少小鼠脈絡(luò)叢炎癥，減少AD炎癥，減少動脈粥樣硬化。相信該發(fā)現(xiàn)勢必為阿爾茨海默癥帶來新型治療靶點，該研究進展勢必為動脈粥樣硬化、阿爾茨海默癥以及其他相關(guān)慢性炎癥的治療戰(zhàn)略提供新的理論及數(shù)據(jù)支持。

尹長軍博士于2003年來我校生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院學(xué)習(xí)，2009年獲得生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位，后在弗里德里希-席勒大學(xué)大學(xué)醫(yī)院的血管醫(yī)學(xué)研究所和德國耶拿的萊布尼茨衰老研究所-弗里茨利普曼研究所（FLI）攻讀博士，2013年獲得免疫學(xué)博士學(xué)位，到IPEK研究所進行博士后培訓(xùn)。2015年，作為獨立PI擔(dān)任德國慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管預(yù)防研究所（IPEK研究所）課題組組長（group leader）和項目負(fù)責(zé)人（PI），主要研究目標(biāo)是確定外周血管疾病與腦神經(jīng)退行性疾?。磩用}粥樣硬化和阿爾茨海默病）的相互作用，并獲得從德國研究基金會（DFG）資助，用于研究老年高脂血癥小鼠的腦免疫損傷。尹長軍博士先后在Nature Communications、Frontiers in Immunology、Frontiers Research Topics、Immunity、BIO-PROTOCOL等雜志發(fā)表論文11篇。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0336-8