Nature Communications | 陶偉研究組揭示細胞和心臟衰老中表觀遺傳修飾編程信號通路
2018年7月2日，北京大學生命科學學院細胞增殖與分化教育部重點實驗室陶偉課題組在《Nature Communications》雜志上在線發(fā)表了題為"TGF-β signaling alters H4K20me3 status via miR-29 and contributes to cellular senescence and cardiac aging"的研究論文。該研究揭示TGF-β/Smad信號通路能夠通過調(diào)控表觀遺傳修飾H4K20me3的改變，進而調(diào)節(jié)哺乳動物細胞衰老和心臟老化的分子機制。
研究發(fā)現(xiàn)細胞衰老不僅可以誘導組織、器官和個體衰老以及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，它還可以抑制腫瘤發(fā)生以及促進胚胎發(fā)育過程組織的正常形成。在哺乳動物中，關(guān)于體內(nèi)外衰老誘導信號通過何種信號轉(zhuǎn)導來影響表觀遺傳修飾的編程，進而調(diào)節(jié)細胞衰老和組織器官老化的相關(guān)分子通路機制，目前并不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠、大鼠和人的原代成纖維細胞發(fā)生衰老的過程中，組蛋白修飾H4K20me3的總體含量及其主要修飾酶Suv4-20h1/h2的表達下降。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-29可以通過直接靶定Suv4-20h1/h2的3’ UTR，以抑制它們的表達，進而降低H4K20me3的含量，促進衰老的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β/Smad信號通路通過Smad4依賴的方式參與miR-29的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并促進miR-29的表達。而細胞所處的高氧生存環(huán)境誘導了TGF-β/Smad通路的激活，進而引起miR-29的迅速累積，導致H4K20me3整體含量下降。H4K20me3的缺失又導致DNA損傷修復(fù)功能缺陷和基因組穩(wěn)定性的維持能力降低，進而加速細胞衰老進程。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠的增齡過程心臟功能受損，心肌細胞發(fā)生衰老，在此過程同時伴隨著TGF-β/miR-29信號通路的活化以及H4K20me3的減少；而且在年老小鼠中，用TGF-β/Smad信號通路的特異性抑制劑阻斷該通路，可以降低心臟中miR-29的表達，提高H4K20me3的總含量，并緩解心臟功能的損傷程度。該研究不僅揭示了TGF-β/Smad信號通路被環(huán)境壓力激活后能夠通過導致表觀遺傳修飾狀態(tài)的改變，調(diào)控細胞衰老和心臟老化的分子機制，并且初步探究發(fā)現(xiàn)通過應(yīng)用靶定該通路的小分子抑制劑使其處于失活狀態(tài)，能夠拮抗個體增齡而引發(fā)的心臟功能紊亂。
2012級博士研究生呂國良和2014級博士研究生管儀婷為該論文的并列第一作者。北京大學生命科學學院的陶偉教授為該論文的通訊作者。該研究獲得北京大學生命學院以及其他院校諸多老師的支持和幫助，在此一并致謝。研究項目獲得了北京大學細胞增殖與分化教育部重點實驗室、國家科技部973計劃以及國家自然科學基金委等基金的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-04994-z
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