上海交大生物醫(yī)學(xué)工程研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表基因組結(jié)構(gòu)重要新成果
2018年5月1日，生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院王寬誠(chéng)講席教授邵志峰和特別研究員Daniel Czajkowsky博士所指導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在著名期刊《ACS Nano》上在線發(fā)表了題為“Super-resolution Imaging of Individual Human Subchromosomal Regions in Situ Reveals Nanoscopic Building Blocks of Higher-Order Structure”的學(xué)術(shù)論文，報(bào)道了運(yùn)用超分辨光學(xué)顯微技術(shù)研究哺乳動(dòng)物細(xì)胞中染色質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)的重要結(jié)果。
人類(lèi)基因組DNA是如何在細(xì)胞核中進(jìn)行三維折疊并保持其功能穩(wěn)定是目前細(xì)胞生物學(xué)中重大問(wèn)題之一。目前熟知的是大約每200個(gè)堿基對(duì)的DNA會(huì)纏繞在核心組蛋白周?chē)纬?ldquo;念珠”狀核小體，一種10納米的纖維結(jié)構(gòu)。在教科書(shū)中，更高階的折疊是由這種10納米纖維纏繞形成直徑30納米的螺旋結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步組裝成更大的、直徑120納米的螺旋纖維。但是由于普通光學(xué)成像的分辨率的限制，這些螺旋結(jié)構(gòu)一直缺乏直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。近年來(lái)，超分辨光學(xué)顯微技術(shù)的出現(xiàn)，比如隨機(jī)光學(xué)重建顯微技術(shù)（STORM），成功展示了直接解析細(xì)胞內(nèi)接近20納米細(xì)節(jié)結(jié)構(gòu)的可能，為直接驗(yàn)證這一經(jīng)典模型提供了新的途徑。然而，由于某些原因人類(lèi)細(xì)胞核內(nèi)的DNA的STORM圖像分辨率卻只能達(dá)到80至100納米，因此人類(lèi)基因組的高級(jí)結(jié)構(gòu)仍然尚未可知。
邵志峰教授和Daniel Czajkowsky博士領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)展了新的技術(shù)方法，通過(guò)建立單染色體成像以及DNA直接標(biāo)記等多種技術(shù)手段將人細(xì)胞核內(nèi)基因組DNA的STORM圖像分辨率大幅提高，達(dá)到了接近20納米的理想水平。令人驚奇的是，他們并未發(fā)現(xiàn)經(jīng)典模型中所描述的30納米或120納米的纖維結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)所有的染色質(zhì)，不論其在細(xì)胞核內(nèi)分布的位置，都是由三個(gè)不同壓縮等級(jí)的結(jié)構(gòu)所構(gòu)成，即松散的染色質(zhì)、由數(shù)千DNA堿基對(duì)凝縮而成的幾十納米的結(jié)構(gòu)域（nanodomains）、以及這些納米結(jié)構(gòu)域形成的簇狀（clusters）結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果提示，基因組的折疊仍然遵循一個(gè)逐級(jí)構(gòu)建的過(guò)程，但在核小體之上，由若干核小體組成納米結(jié)構(gòu)域是其最基本的二級(jí)結(jié)構(gòu)，而這些結(jié)構(gòu)域的折疊密度大體不變。而更高階的結(jié)構(gòu)則是由這些納米結(jié)構(gòu)域的進(jìn)一步折疊而形成。這些納米結(jié)構(gòu)域形成的機(jī)理尚不清楚，但是，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，它們的尺度與密度似乎和局部蛋白質(zhì)的組成沒(méi)有緊密關(guān)聯(lián)。很顯然，進(jìn)一步揭示形成這些基本結(jié)構(gòu)的分子機(jī)理，以及它們?cè)诩?xì)胞周期中的變化與保守，對(duì)于染色體生物學(xué)具有重要的意義，也是細(xì)胞生物學(xué)的核心問(wèn)題之一。
論文的第一作者是系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院的博士研究生方珂。該項(xiàng)研究是在國(guó)家自然科學(xué)基金、上海交通大學(xué)和香港王寬誠(chéng)教育基金會(huì)的支持下完成的。
論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b01963
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