GUT | 李力組合作研究揭示組蛋白甲基化酶SETD2協(xié)同Kras調(diào)控胰腺癌發(fā)生發(fā)展
2019年7月11日，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院李力課題組，醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院薛婧課題組和孫勇偉課題組，在GUT雜志上發(fā)表了題為L(zhǎng)oss of Setd2 promotes Kras-induced acinar-to-ductal metaplasia and epithelia-mesenchymal transition during pancreatic carcinogenesis的研究工作，證實(shí)了SETD2缺失協(xié)同KRAS促進(jìn)胰腺癌發(fā)生發(fā)展，并闡明了SETD2在胰腺癌起始和轉(zhuǎn)移兩個(gè)階段的不同功能和機(jī)制。
胰腺癌被稱(chēng)為“癌中之王”，惡性程度高、發(fā)展和惡化速度快，確診時(shí)多為晚期，且至今沒(méi)有特別有效的治療方法，從而具有較高的死亡率。因此針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究極為迫切。90%以上的胰腺癌由外分泌細(xì)胞產(chǎn)生，即為胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）。起始和轉(zhuǎn)移是PDAC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最重要的兩個(gè)階段。炎癥和Kras突變均可導(dǎo)致腺泡導(dǎo)管化生（Acinar to Ductal Metaplasia，ADM），且在Kras持續(xù)激活的情況下不可逆進(jìn)展。目前ADM被認(rèn)為是PDAC起始的重要事件。在抑癌基因失調(diào)或炎癥、毒性等刺激的情況下，癌前病變的導(dǎo)管樣細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展為PDAC。胰腺腫瘤容易發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，是胰腺癌患者死亡的主要原因。上皮間質(zhì)化（Epithelial-Mesenchymal Transdifferentiation，EMT）是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第一事件。表觀(guān)調(diào)控異常是惡性腫瘤的重要特征之一，近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤中也大量存在表觀(guān)修飾異常，但相關(guān)機(jī)制和功能研究仍比較欠缺。
組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2（SET domain-containing protein 2），是目前已知H3K36me3形成的唯一三甲基化酶。目前已知SETD2/H3K36me3主要功能包括參與DNA損傷修復(fù)，維持染色質(zhì)活躍狀態(tài)、協(xié)助轉(zhuǎn)錄延伸從而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄水平。血液腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌等中均發(fā)現(xiàn)SETD2的突變和其抑癌功能，可見(jiàn)SETD2-H3K36me3是腫瘤中常見(jiàn)的一種抑癌機(jī)制，但調(diào)控機(jī)制具有腫瘤組織的特異性。已有二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者同樣攜帶一定比例的SETD2突變，然而其在胰腺腫瘤中的功能和機(jī)制尚未明確。
李力副研究員在2014年建立了Setd2條件性基因敲除小鼠模型并在生殖、發(fā)育和癌癥等領(lǐng)域展開(kāi)廣泛的功能研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018；Wang et al, PLoS Biol, 2018；Xu et al, Nat Genet, 2019）。合作組由此展開(kāi)進(jìn)一步研究，結(jié)合共用數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床樣本，發(fā)現(xiàn)SETD2和H3K36me3表達(dá)與胰腺癌患者預(yù)后顯著負(fù)相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建胰腺特異性敲除Setd2，以及聯(lián)合Kras突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)SETD2缺失可以大大促進(jìn)KRAS誘導(dǎo)的胰腺癌進(jìn)程。分別對(duì)腺泡細(xì)胞以及胰腺癌細(xì)胞Setd2野生型和Setd2缺失的樣本進(jìn)行高通量的表達(dá)譜和H3K36me3 ChIP聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)病理階段中Setd2通過(guò)調(diào)控不同下游基因而發(fā)揮作用：1）起始階段-調(diào)控MYC蛋白的E3泛素連接酶Fbxw7表達(dá)，影響腺泡細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而促進(jìn)ADM發(fā)生；2）轉(zhuǎn)移階段：調(diào)控Ctnna1粘連蛋白的表達(dá)，影響E-cadherin穩(wěn)定性，從而促進(jìn)EMT及轉(zhuǎn)移 。
不同病理時(shí)期的差異性調(diào)節(jié)機(jī)制，賦予Setd2在復(fù)雜疾病中的不同生物學(xué)功能，從而更加精準(zhǔn)的調(diào)控病理過(guò)程。本研究首次揭示了SETD2-H3K36me3表觀(guān)調(diào)控元件協(xié)同Kras突變?cè)谝认侔┲械墓δ芘c分子機(jī)制，深入了我們對(duì)其病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為胰腺癌靶向治療提供了新的思路。
牛寧寧副研究員和路平博士為該論文的共同第一作者；薛婧研究員、李力副研究員和孫勇偉主任為該論文的共同通訊作者。
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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318362
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