上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院夏偉梁課題組發(fā)表Oncogene、Theranostics論文：發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子信號(hào)通路在肺癌調(diào)控中的新機(jī)制
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFs）家族由22個(gè)成員組成，是最大的生長(zhǎng)因子家族。在成人組織中FGFs通過(guò)重新激活發(fā)育信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)代謝功能，組織修復(fù)和再生，并參與維持多種關(guān)鍵的生物學(xué)功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，血管生成，胚胎發(fā)育，傷口愈合修復(fù)以及細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)等。在吸煙肺鱗癌（S-LSCC）中FGF19、FGF3、FGF4和CCND1區(qū)域的擴(kuò)增頻率是非吸煙者肺鱗癌（NS-LSCC）中的5倍，并在獨(dú)立的LSCC臨床樣本中驗(yàn)證了FGF19的擴(kuò)增。進(jìn)一步地，F(xiàn)GF19在體外可以促進(jìn)LSCC細(xì)胞的增殖，這些數(shù)據(jù)表明FGF19是吸煙肺鱗癌病人中潛在的驅(qū)動(dòng)基因。在此基礎(chǔ)上，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院夏偉梁教授課題組繼續(xù)探究驅(qū)動(dòng)基因FGF19及其主要受體FGFR4促進(jìn)LSCC進(jìn)展的潛在機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)吸煙或化療可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并進(jìn)一步促進(jìn)FGF19在肺癌細(xì)胞中的惡性上調(diào)。針對(duì)高表達(dá)FGF19的LSCC，該課題組首次報(bào)道了使用AZD2014抑制腫瘤中mTOR通路是可行的。這些發(fā)現(xiàn)為在FGF19驅(qū)動(dòng)的LSCC中通過(guò)靶向抑制FGF19/ FGFR4通路或直接使用基于mTOR通路的治療提供了新的策略。該論文于2020年2月28日發(fā)表在Nature旗下腫瘤學(xué)期刊Oncogene上 [2]。
FGF19是一個(gè)內(nèi)分泌型生長(zhǎng)因子，其與特異性受體FGFR4結(jié)合需要借助Klotho家族蛋白中的KLB（βKlotho）形成FGF19-KLB-FGFR4復(fù)合體激活下游的多種信號(hào)通路途徑，影響血管生成，細(xì)胞分化等多種生物過(guò)程。β-Klotho屬于Klotho家族，在細(xì)胞能量代謝，細(xì)胞衰老和肌肉再生等方面起重要作用。由于過(guò)表達(dá)Klotho家族中α-Klotho可以顯著延長(zhǎng)小鼠壽命，α-Klotho被公認(rèn)為抗衰老基因。此外，已有研究表明，在癌組織中，α-Klotho的啟動(dòng)子區(qū)域易發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)降低，但通過(guò)過(guò)表達(dá)α-Klotho可抑制多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展。在氨基酸序列上β-Klotho與α-Klotho具有41％的相似性，但FGF19的共受體βKlotho在非小細(xì)胞肺癌中的作用機(jī)制尚不清楚。在研究過(guò)程中，夏偉梁課題組進(jìn)一步通過(guò)大量臨床切片樣本，對(duì)比了非小細(xì)胞肺癌的癌組織和癌旁組織樣本中β-Klotho的表達(dá)量以及腫瘤病人和正常人的血清β-Klotho含量，探討了其作為診斷/預(yù)后生物標(biāo)志物的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，β-Klotho在腫瘤組織中低表達(dá)，可以作為輔助診斷非小細(xì)胞肺癌的指標(biāo)。本項(xiàng)研究還測(cè)試了β-Klotho在荷瘤小鼠體內(nèi)外的作用。利用多種小鼠模型（原位模型及皮下瘤模型）以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)，外源性β-Klotho給藥或過(guò)表達(dá)β-Klotho可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，同時(shí)伴隨著ERK1/ 2，AKT和STAT3信號(hào)的失活，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。這表明β-Klotho在非小細(xì)胞肺癌中具有潛在的診斷/治療價(jià)值。此外，通過(guò)多種數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)β-Klotho的表達(dá)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總體生存和無(wú)進(jìn)展生存有負(fù)相關(guān)關(guān)系。課題組認(rèn)為βKlotho可作為NSCLC治療的潛在新靶標(biāo)，在未來(lái)有一定的臨床應(yīng)用。關(guān)于β-Klotho的工作已于2019年10月發(fā)表在診療學(xué)知名期刊Theranostics上。
這兩項(xiàng)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委面上基金、上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉重點(diǎn)和面上等項(xiàng)目的支持，夏偉梁教授為這兩項(xiàng)研究的通訊作者，博士生李凡為第一作者。該系列研究也是夏偉梁團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜主任團(tuán)隊(duì)自2013年在Lung Cancer發(fā)表第一篇合作論文以來(lái)的第10篇論文。前期雙方合作，已在Oncogene、Cancer Letters等腫瘤學(xué)期刊發(fā)表了共同通訊論文6篇。主要發(fā)現(xiàn)了（1）FGFR1通過(guò)Hedgehog信號(hào)通路調(diào)節(jié)肺鱗癌干細(xì)胞表型的分子機(jī)制，提出FGFR1和Hedegehog中GLI2的抑制劑聯(lián)用治療肺鱗癌（Oncotarget，2016）；（2）發(fā)現(xiàn)了FGFR1與Hippo/YAP信號(hào)通路互作調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移和干性表型，解釋了臨床上應(yīng)用FGFR1作為診斷標(biāo)志物的理論基礎(chǔ)（Cancer Lett， 2018）；（3）FGFR信號(hào)還參與調(diào)控肺癌細(xì)胞自噬（J Exp Clin Cancer Res，2017）以及FGFR1-ERK1/2-SOX2信號(hào)軸調(diào)控肺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移（Oncogene，2018）。這些工作揭示了FGFs-FGFRs信號(hào)調(diào)控的復(fù)雜性，以及同時(shí)干預(yù)下游靶點(diǎn)在臨床上應(yīng)用的基礎(chǔ)。最近的這兩項(xiàng)工作是在發(fā)現(xiàn)FGF/FGFR信號(hào)軸在肺癌中作用的基礎(chǔ)上開展后續(xù)深入研究的成果。
原文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41388-020-1227-2
2. https://www.thno.org/v09p7474.htm
1. Li F, Li Z, Han Q, Cheng Y, Ji W, Yang Y, Lu S, Xia W*. Enhanced autocrine FGF19/FGFR4 signaling drives the progression of lung squamous cell carcinoma, which responds to mTOR inhibitor AZD2104. Oncogene 2020 Feb 28. doi:10.1038/s41388-020-1227-2.
2. Li F, Li X, Li Z, Ji W, Lu S, Xia W*. βKlotho is identified as a target for theranostics in non-small cell lung cancer. Theranostics. 2019; 9:7474-7489.
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