我院張春富課題組在腫瘤“納米免疫”領(lǐng)域取得積極進展
納米材料聯(lián)合免疫療法在腫瘤原發(fā)瘤及其轉(zhuǎn)移灶治療方面具有巨大優(yōu)勢。通過納米材料靶向，調(diào)節(jié)并加強免疫系統(tǒng)級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟，如抗原釋放及呈遞、免疫細胞介導的殺傷等，來加強腫瘤免疫循環(huán)，最大程度地激活機體免疫系統(tǒng)。同時通過納米材料對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，克服腫瘤免疫逃逸，從而增加腫瘤的治療效果。然而納米材料的生物安全性、腫瘤的靶向性及基于納米材料腫瘤的免疫原性長期激發(fā)及免疫逃逸等重要問題的解決，仍然存在巨大的挑戰(zhàn)?；诖?，我院張春富課題組在納米調(diào)節(jié)腫瘤免疫方面開展了一系列工作。
課題組首先基于具有獨特生物和光學特性的碳納米角（single-walled carbon nanohorns，SWNHs）載體，構(gòu)建了負載臨床一線藥物阿霉素和順鉑的腫瘤診療體系。研究發(fā)現(xiàn)該體系能同時靶向三陰性乳腺癌原發(fā)瘤及其肺部轉(zhuǎn)移灶，在多模態(tài)影像（光聲、熒光、核磁）引導下，實現(xiàn)了雙化療-熱療協(xié)同治療。該創(chuàng)新性療法克服原位瘤化療耐藥、熱療腫瘤復(fù)發(fā)、實現(xiàn)原位瘤治愈的同時，也成功抑制了肺轉(zhuǎn)移灶[1]（Theranostics 2018, 8, 1966）。
在此基礎(chǔ)上，課題組深入研究了SWNHs介導的精準光免疫治療晚期三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的治療效果[2]（Advanced Science 2020，2001088）。研究發(fā)現(xiàn)原位瘤順序光動力治療（PDT）和光熱治療（PTT）可引發(fā)不同類型免疫原性蛋白釋放，而作為免疫佐劑的SWNHs診療系統(tǒng)可捕獲免疫原性物質(zhì)，并長期、持續(xù)地從原位瘤遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)，從而引起T細胞持久激活，并有效地浸潤到原發(fā)腫瘤實質(zhì)和遠端轉(zhuǎn)移灶。這種局部精準治療誘發(fā)的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，打破了臨床批準的免疫療法(腫瘤疫苗、CAR-T和免疫檢查點阻斷)的局限性和免疫耐受性，增強了腫瘤免疫原性、抗原呈遞和T淋巴細胞浸潤，從而實現(xiàn)原發(fā)腫瘤和遠處轉(zhuǎn)移灶同時抑制，而且產(chǎn)生的免疫記憶效應(yīng)阻止了腫瘤的復(fù)發(fā)和再次入侵。
為了進一步增強光免疫治療療效，同時減少肝脾部對納米載體的攝取，聯(lián)合上海交通大學電子信息與電子工程學院崔大祥教授課題組，探索通過誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）遞送光動力治療納米系統(tǒng)，創(chuàng)造性地探討iPS干細胞增強光免疫治療中作用[3]（Nano-Micro Letters 2020, 12）。iPS聯(lián)合光動力治療，在改變腫瘤微環(huán)境乏氧的狀態(tài)下，不僅在原位引起強烈的先天性免疫，而且由于光動力治療產(chǎn)生的iPS碎片提供了腫瘤共源性抗原（tumor-shared antigens），增加了DC細胞的遞呈，從而激發(fā)強烈的適應(yīng)性免疫。該納米-免疫系統(tǒng)在降低調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的前提下，同樣很好的抑制了原發(fā)瘤及轉(zhuǎn)移灶的生長。
基于以上研究，受WIREs Nanomedicine & Nanobiotechnology雜志邀請，團隊撰稿系統(tǒng)綜述了納米材料在腫瘤免疫治療中研究進展[4]（Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol 2020, 12, e1612），集中討論了納米材料對天然免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)的有效激活和長期刺激，以及對腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的調(diào)節(jié)或重塑。并且闡述了納米材料在腫瘤免疫循環(huán)中的靶點和挑戰(zhàn)，總結(jié)了將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”的腫瘤免疫微環(huán)境的幾種主要策略。最后，展望了納米聯(lián)合免疫治療策略在腫瘤靶向、腫瘤免疫環(huán)境正常化和巨噬細胞修飾等方面的應(yīng)用前景。
參考文獻：
[1] J. Yang, H. Su, W. Sun, J. Cai, S. Liu, Y. Chai, C. Zhang, Theranostics 2018, 8, 1966.
[2] J. Yang, M. Hou, W. Sun, Q. Wu, J. Xu, L. Xiong, Y. Chai, Y. Liu, M. Yu, H. Wang, Z. P. Xu, X. Liang, C. Zhang, Advanced Science 2020, 2001088.
[3] Y. Liu, J. Yang, B. Liu, W. Cao, J. Zhang, Y. Yang, L. Ma, J. M. de la Fuente, J. Song, J. Ni, C. Zhang, D. Cui, Nano-Micro Letters 2020, 12.
[4] J. Yang, C. Zhang, Wiley Interdisciplinary Reviews-Nanomedicine and Nanobiotechnology 2020, 12, e1612.
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