郭沛副研究員與香港中文大學(xué)Sik Lok Lam教授在Nucleic Acids Research雜志發(fā)表論文：揭示脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)10型中ATTCT五核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增突變的潛在機(jī)制
近日，我院郭沛副研究員與香港中文大學(xué)Sik Lok Lam教授在Nucleic Acids Research（IF：11.1）雜志發(fā)表了一篇題名為“Minidumbbell structures formed by ATTCT pentanucleotide repeats in spinocerebellar ataxia type 10”的研究型論文，揭示了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)10型中ATTCT五核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增突變的潛在機(jī)制。郭沛副研究員為本文第一&通訊作者（論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa495/5855638）。
神經(jīng)退行性疾病是一種大腦和脊髓細(xì)胞神經(jīng)元逐漸退化至死亡的慢性疾病，多具遺傳性質(zhì)，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅。其中，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)10型是由ATXN10基因9號(hào)位內(nèi)含子中(ATTCT)n五核苷酸重復(fù)序列的擴(kuò)增突變引起：正常人基因中ATTCT的重復(fù)數(shù)目n約為10-22，而患者基因中n值則擴(kuò)增至約850-4500。重復(fù)序列的擴(kuò)增突變可發(fā)生在DNA復(fù)制過(guò)程中，當(dāng)新生鏈形成異常的非-B型DNA結(jié)構(gòu)并有效地逃離DNA修復(fù)機(jī)制后，將導(dǎo)致新生鏈長(zhǎng)于模板鏈，即擴(kuò)增突變。
本研究利用高分辨率液體核磁共振技術(shù)首次對(duì)ATTCT重復(fù)序列的非B-型DNA結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。研究結(jié)果表明無(wú)論鏈長(zhǎng)短，ATTCT重復(fù)序列傾向在鏈的5’末端形成“迷你啞鈴”(minidumbbell)狀的非B-型DNA結(jié)構(gòu)。利用核磁共振數(shù)據(jù)結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算的方法，成功測(cè)定出該“迷你啞鈴”的高分辨率三維空間結(jié)構(gòu)并提交至Protein Data Bank（PDB ID: 6IY5）。該“迷你啞鈴”結(jié)構(gòu)由一個(gè)常規(guī)的TTCTA五環(huán)苷酸環(huán)和一個(gè)假型TTCT/A五環(huán)苷酸環(huán)通過(guò)環(huán)-環(huán)相互作用折疊而成。
此外，本研究通過(guò)體外引物延伸實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)該“迷你啞鈴”結(jié)構(gòu)在距離DNA復(fù)制位點(diǎn)5-bp或更遠(yuǎn)處形成時(shí)，它能夠逃避DNA聚合酶的校對(duì)功能，滯留在引物鏈上從而導(dǎo)致新生鏈的擴(kuò)增。
研究成果揭示了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)10型中ATTCT五核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增突變的潛在機(jī)制，為靶向結(jié)合ATTCT非B-型DNA的小分子藥物研發(fā)提供了有用的結(jié)構(gòu)信息。
該研究得到了華南理工大學(xué)人才隊(duì)伍建設(shè)經(jīng)費(fèi)（x2sw/K5190420）和香港優(yōu)配研究基金（CUHK14302915）的支持。
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