徐彥輝團(tuán)隊《Nature Communications》揭示mTOR通路關(guān)鍵調(diào)控復(fù)合物TSC的結(jié)構(gòu)和酶活機(jī)制
?結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白復(fù)合體（Tuberous Sclerosis Complex, 簡稱TSC復(fù)合體）是mTORC1信號通路中重要的蛋白質(zhì)復(fù)合體，其整合細(xì)胞外各種因素的刺激，負(fù)調(diào)控mTORC1復(fù)合體的活性，起到腫瘤抑制的作用。TSC復(fù)合體包含三個亞基：TSC1，TSC2以及TBC1D7。其中TSC2包含一個GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，簡稱GAP）結(jié)構(gòu)域，將GTP形式的Rheb水解為GDP形式的Rheb，導(dǎo)致Rheb失活，不能激活mTORC1的激酶活性，抑制細(xì)胞生長。TSC1，TSC2基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳疾病結(jié)節(jié)性硬化癥，影響全身各個組織，尤其是腦、皮膚、腎臟和心臟等器官。
?2021年1月12日我院徐彥輝團(tuán)隊在Nature Communciations雜志在線發(fā)表研究論文Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb，揭示了TSC復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和發(fā)揮催化活性的機(jī)制。
?該研究解析了人源TSC復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)復(fù)合體中三個亞基（TSC1, TSC2和TBC1D7）以2:2:1的比例構(gòu)成，整體復(fù)合物呈現(xiàn)獨特的弓形結(jié)構(gòu)。TSC1的Coiled-coil二聚體形成交錯的長螺旋結(jié)構(gòu)，跨在TSC2通過尾部（tail-to-tail）結(jié)合的二聚體一側(cè)，TBC1D7結(jié)合在TSC1的C端Coiled-coil位置。通過結(jié)構(gòu)分析和生化研究解釋了TSC2對底物Rheb發(fā)揮GAP活性的催化機(jī)制，并對兩者之間結(jié)合的重要位點進(jìn)行了驗證。TSC2的1643位天冬酰胺穩(wěn)定GTP的γ-phosphate，加速Rheb中GTP的水解。該研究還總結(jié)了一些關(guān)鍵突變位點，對其導(dǎo)致疾病的機(jī)制進(jìn)行了分析。
圖注：TSC復(fù)合體的結(jié)構(gòu)以及疾病突變位點
?徐彥輝課題組副研究員楊慧蓉，博士生于子朔以及助理研究員陳曦子為本文共同第一作者，徐彥輝和楊慧蓉為共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)電鏡中心，北京大學(xué)電鏡中心，中科院生物物理所成像中心、國家蛋白質(zhì)中心對該研究的數(shù)據(jù)收集給予了重要的支持。
論文原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-20522-4
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com