表觀團隊《Nature》報道METTL3調控小鼠胚胎干細胞異染色質形成機制
?mRNA上的m6A修飾受到了廣泛的關注，其對于mRNA的命運調控涉及其生物學功能的方方面面，包括剪接、轉運、降解、翻譯等，m6A主要由METTL3/METTL14復合物催化，目前的研究主要集中在METTL3/METTL14對于細胞質中mRNA的調控研究。但是METTL3是否參與以及如何參與調控染色質功能的研究相對較少。內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus）元件是基因組轉座子元件之一，約占小鼠基因組的10%，為了阻止這些轉座元件在基因組中四處移動造成遺傳突變，細胞進化出了相應的表觀遺傳修飾抑制這些轉座子的活性。小鼠胚胎干細胞主要通過H3K9me3和H4K20me3修飾抑制轉座子ERV的活性，但是否還有更多的表觀遺傳修飾參與其中的研究相對較少。?
?2021年1月27日，我院沈宏杰青年研究員和牛津大學Yang Shi教授合作在Nature雜志在線發(fā)表了METTL3 regulates heterochromatin in mouse embryonic stem cells的研究論文，該研究發(fā)現METTL3通過調控內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus）IAPEz亞群上的異染色質狀態(tài)，進而抑制IAPEz元件轉錄。
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?研究發(fā)現m6A甲基轉移酶METTL3在小鼠胚胎干細胞mESCs染色質主要結合在內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus）IAPEz轉座子亞群上。IAPEz轉座子主要通過組蛋白H3K9me3和H4K20me3修飾來沉默，H3K9me3主要由甲基轉移酶復合物SETDB1/TRIM28復合物催化，H4K40me3則主要由SUV420H1/2催化，并且依賴于H3K9me3。METTL3主要通過招募SETDB1/TRIM28復合物來調控H3K9me3修飾，同時研究者發(fā)現METTL3與SETDB1/TRIM28的相互作用不依賴于METTL3的酶活。
?同時研究發(fā)現METTL3結合IAPEz轉座子依賴于METTL3的催化酶活，METTL3的各種酶活突變體都不再結合染色，進一步研究發(fā)現METTL3催化的IAPEz RNA促進了m6A識別子蛋白YTHDC1結合染色質，同時YTHDC1反過來促進METTL3在染色質上的結合，形成正向feedback。
?研究還討論了YTH蛋白在裂殖酵母和哺乳細胞中調控異染色質的異同。RNA參與異染色質形成的研究主要集中在裂殖酵母中，裂殖酵母細胞缺少m6A甲基催化酶METTL3同源物，因此YTH同源蛋白Mmi1不識別m6A修飾，而通過識別RNA上的DSR序列參與異染色質形成。而哺乳細胞中YTH同源蛋白YTHDC1通過識別METTL3催化的m6A修飾參與異染色質形成。研究同時還討論了m6A修飾在RNA的5’UTR和3’UTR可能參與不同的調控作用。
圖注：METTL3調控異染色質的工作模型。（左）哺乳細胞中METTL3/YTHDC1蛋白招募H3K9me3甲基轉移酶復合物SETDB1/TRIM28的示意圖。（右）裂殖酵母細胞中Mmi1蛋白參與調控異染色質形成的示意圖。
?總之，這項工作發(fā)現METTL3可以結合小鼠胚胎干細胞ERV中的IAPEz轉座子，通過招募SETDB1/TRIM28維持IAPEz轉座子上的異染色質狀態(tài)。
?復旦大學生物醫(yī)學研究院、上海市醫(yī)學表觀遺傳學重點實驗室為論文第一署名單位，復旦大學生物醫(yī)學研究院博士后徐文綺是論文的第一作者，沈宏杰博士和牛津大學Yang Shi教授為論文的共同通訊作者。該項工作受到復旦大學專項資助以及上海市科委，國家自然科學基金委資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03210-1
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