許杰團隊在《Oncogene》和《RSC Chemical Biology》報道靶向降解PD-L1和PD-1的新分子
?近日，我院許杰課題組分別在Oncogene和RSC Chemical Biology期刊發(fā)表研究論文，報道氨氯地平（amlodipine）對PD-L1的誘導自噬降解作用，以及PD1-PALM對PD-1的靶向降解作用。
?該課題組通過“老藥新用“思路篩選已有藥物分子庫，發(fā)現(xiàn)氨氯地平（心血管疾病藥物）能夠顯著地促進PD-L1蛋白在腫瘤細胞中的降解。通過機制研究，發(fā)現(xiàn)氨氯地平通過降低細胞漿內的鈣離子水平，減少Calpain對Becklin1的剪切從而促進自噬。這種自噬是對循環(huán)內體（recycling endosome）具有高度選擇性的，使富集在循環(huán)內體上的PD-L1蛋白發(fā)生降解。值得注意的是，MHC、PD-L2等其它的被檢測膜蛋白并未發(fā)生降解。
?通過功能實驗，作者發(fā)現(xiàn)氨氯地平能夠有解腫瘤細胞和組織中的PD-L1蛋白，從而解除PD-1受體對T細胞的抑制作用，重新激活CD8+細胞對腫瘤的殺傷。在MC38荷瘤小鼠模型中，氨氯地平以劑量依賴的方式抑制腫瘤生長，并促進了CD8+細胞在腫瘤組織中的浸潤。
?由于PD-1/PD-L1抗體藥對腫瘤細胞和正常細胞的靶蛋白都有阻斷作用，因此上述免疫檢查點抑制劑的副作用包括自身免疫性心肌炎，而作者發(fā)現(xiàn)氨氯地平并不影響心肌細胞的PD-L1降解，也不增加炎性細胞在心肌組織的浸潤，這與循環(huán)內體在不同組織和細胞的豐度有關。因此，氨氯地平具有不同于抗體藥物的作用機制，并且可能具備潛在的安全性優(yōu)勢，值得在今后進一步研究其與抗體藥物的協(xié)同抗腫瘤作用。相關論文以Repurposing screen identifies Amlodipine asan inducer of PD-L1 degradation and antitumor immunity為題發(fā)表于近期發(fā)表在Oncogene雜志上。
?在另一項研究中，許杰課題組與我院陸豪杰教授課題組開展合作，報道了PD-1的棕櫚?；揎椉捌鋵Ψ€(wěn)定PD-1表達的作用。通過2-BP小分子抑制棕櫚?；勺钄郟D-1與Rab11蛋白的結合，從而促進PD-1運送至溶酶體降解。作者發(fā)現(xiàn)PD-1棕櫚?；揎椕钢饕獮镈HHC9（不同于PD-L1的DHHC3），其修飾的基序為“VICSRAAR“，這種多肽與穿膜肽進行整合后，可導入細胞并競爭結合DHHC9，抑制內源的PD-1棕櫚?；?，從而誘導PD-1的溶酶體降解。
?這種新的PD-1抑制劑不同于以往的抗體或用于阻斷PD-1/PD-L1結合的小分子或多肽，具有較強的新穎性，相關工作以A peptidic inhibitor for PD-1 palmitoylation targets its expression and functions為題于近日發(fā)表在英國皇家化學會期刊RSC Chemical Biology，入選Editors‘ Choice，并在期刊封面展示。
PD1-PALM論文在期刊封面顯示
?上述兩項的前期工作在上海交通大學完成，在動物模型實驗和論文修稿階段的研究依托復旦大學生物醫(yī)學研究院的實驗平臺完成，并獲得了復旦大學科研啟動經費和上海市科技創(chuàng)新行動計劃的資助支持。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41388-020-01592-6
https://pubs.rsc.org/da/content/articlehtml/2021/cb/d0cb00157k
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