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?以人類為代表的高等生物，進(jìn)化出復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，利用同一套基因組遺傳信息，分化出數(shù)百種不同的細(xì)胞類型，以適應(yīng)對(duì)復(fù)雜生長發(fā)育過程的需要。轉(zhuǎn)錄起始過程發(fā)生在幾萬種不同基因的高度多樣化的啟動(dòng)子區(qū)。圍繞這些啟動(dòng)子區(qū)，人體細(xì)胞產(chǎn)生極其復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)控，如染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF/PBAF剔除核小體暴露出啟動(dòng)子DNA使轉(zhuǎn)錄發(fā)生，組蛋白修飾和DNA甲基化修飾動(dòng)態(tài)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄共激活因子招募，3D基因組背景下的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子環(huán)化，及近期備受關(guān)注的液液相分離等。上述過程的綜合結(jié)果都是導(dǎo)致抑制或不同程度的促進(jìn)轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物在啟動(dòng)子區(qū)的組裝及后續(xù)的轉(zhuǎn)錄激活，實(shí)現(xiàn)基因差異性表達(dá)，決定細(xì)胞的表型和發(fā)育過程。以轉(zhuǎn)錄為核心的異常造成一半以上的人類腫瘤發(fā)生。因此，圍繞啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄起始過程的調(diào)控，是細(xì)胞體系內(nèi)最為核心的生命過程之一，對(duì)其研究一直是生命科學(xué)的重大前沿課題。

?為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控，人體細(xì)胞中進(jìn)化出以RNA聚合酶II（Pol II，以下簡稱聚合酶）為核心的轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物（preinitiation complex，PIC），識(shí)別幾乎所有編碼基因和大部分非編碼基因的啟動(dòng)子區(qū)，響應(yīng)各種轉(zhuǎn)錄調(diào)控信號(hào)，起始基因轉(zhuǎn)錄。數(shù)十年的研究提出，在PIC復(fù)合物的逐步組裝過程中，轉(zhuǎn)錄因子TFIID首先識(shí)別基因的啟動(dòng)子，招募聚合酶Pol II和通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIA, TFIIB, TFIIF組裝形成核心PIC（core PIC,cPIC），進(jìn)一步招募TFIIE形成中間態(tài)PIC（intermediate PIC,mPIC），招募TFIIH形成完整最終態(tài)PIC（holo PIC,hPIC）。完整PIC包含50余個(gè)蛋白質(zhì)，分子量達(dá)2.6 MDa，具有高度的復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析一直是領(lǐng)域內(nèi)的難題。其中TFIID復(fù)合物是最關(guān)鍵的因子，由TATA框結(jié)合蛋白（TATA box-binding protein,TBP）和13個(gè)TBP-相關(guān)蛋白（TBP-associated factor, TAF1-13）所組成，分子量達(dá)到1.3 MDa，識(shí)別啟動(dòng)子并參與整個(gè)PIC組裝過程。

?目前的教科書中對(duì)轉(zhuǎn)錄起始模型是TBP特異性識(shí)別并彎曲含有TATA box的啟動(dòng)子（TATA box promoter），招募聚合酶并組裝PIC啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。然而，有超過85%的人類基因啟動(dòng)子不含有TATA box，稱為TATA-less啟動(dòng)子。并且?guī)缀跛械幕蜣D(zhuǎn)錄過程都需要完整TFIID復(fù)合物，其功能并不能夠被TBP所替代。因此，盡管已有大量基于TBP的PIC復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究，包含TFIID的完整PIC是如何在不同類型啟動(dòng)子上進(jìn)行組裝的，一直沒有得到闡明。對(duì)于超過85%以上基因，轉(zhuǎn)錄起始是如何發(fā)生的，是轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域長期未能解決的難題。

?2021年4月1日，我院徐彥輝課題組在Science雜志上在線發(fā)表了研究長文（Research Article）“Structural insights into preinitiation complexassembly on core promoters”（《結(jié)構(gòu)研究揭示轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物識(shí)別啟動(dòng)子及動(dòng)態(tài)組裝機(jī)制》）。該項(xiàng)研究首次報(bào)道了包含TFIID的完整PIC結(jié)構(gòu)，揭示了PIC如何識(shí)別不同類型啟動(dòng)子并完成多步組裝的完整動(dòng)態(tài)過程。

?徐彥輝課題組經(jīng)過多年努力，利用冷凍電鏡方法，解析了PIC組裝過程中所有關(guān)鍵組裝步驟和狀態(tài)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。按組裝先后順序包括：單體狀態(tài)TFIID（14種共20個(gè)蛋白，1.3MDa）兩種構(gòu)象，結(jié)合啟動(dòng)子的TFIID兩種構(gòu)象，核心cPIC復(fù)合物（38個(gè)蛋白多肽鏈，2.1 MDa）兩種構(gòu)象，中間態(tài)mPIC（40個(gè)蛋白多肽鏈，2.2 MDa）兩種構(gòu)象，完整狀態(tài)hPIC（50個(gè)蛋白多肽鏈，2.6 MDa）兩種構(gòu)象。為研究PIC對(duì)各種不同類型啟動(dòng)子的識(shí)別，研究人員在涵蓋所有啟動(dòng)子類型（三種）的8個(gè)啟動(dòng)子及5個(gè)突變啟動(dòng)子上，組裝PIC復(fù)合物并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析。上述共25個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)提供了PIC組裝的不同階段，不同功能狀態(tài)，不同啟動(dòng)子類型的全覆蓋結(jié)構(gòu)信息。研究分析發(fā)現(xiàn)：

（1）TFIID含有多個(gè)DNA結(jié)合區(qū)，具有較高的序列包容度，可識(shí)別各種不同類型的基因啟動(dòng)子。TFIID招募聚合酶Pol II和通用轉(zhuǎn)錄因子逐步組裝成完整PIC復(fù)合物。令人意外的是，盡管單獨(dú)TBP僅彎折TATA box啟動(dòng)子DNA，但是在PIC復(fù)合物中，TBP以相同的方式彎折TATA box（存在于~15%基因）和TATA-less（存在于~85%基因）啟動(dòng)子，該過程依賴于TFIID的存在，因此在以往基于TBP的PIC研究中，無法觀察到。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了對(duì)TBP只結(jié)合TATA box的傳統(tǒng)看法，很好解釋了PIC組裝和基因轉(zhuǎn)錄為何可發(fā)生在幾乎所有基因的啟動(dòng)子上。

（2）針對(duì)不同類型啟動(dòng)子，PIC通過兩種方式將啟動(dòng)子推動(dòng)至聚合酶催化中心上方準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄，提出“雙路徑啟動(dòng)子推動(dòng)”模型（two-track promoter deposition）。第一種為“三步到位”，既PIC組裝過程產(chǎn)生Park，Neutral，Drive三種啟動(dòng)子構(gòu)象逐步到位。第二種為“直接到位”，既在組裝早期就形成Drive構(gòu)象啟動(dòng)子并一直維持到組裝完成?！叭降轿弧狈绞降墓δ苡写M(jìn)一步深入研究，可能的一個(gè)解釋是作為激活基因表達(dá)的檢查點(diǎn)，既所有因子都滿足條件下才到達(dá)Drive位置，以避免非必要情況下的轉(zhuǎn)錄發(fā)生。

（3）處于Drive構(gòu)象的完整PIC，為轉(zhuǎn)錄起始做好了兩方面準(zhǔn)備。CDK7激酶磷酸化聚合酶的C端結(jié)構(gòu)域（CTD），是轉(zhuǎn)錄起始的關(guān)鍵調(diào)控步驟。啟動(dòng)子到位后可通過PIC中解旋酶使模板鏈DNA進(jìn)入聚合酶催化中心開始轉(zhuǎn)錄。TFIID促進(jìn)兩種酶活性亞基在PIC中的正確定位。

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