王義平博士《Cell Metabolism》報道細胞代謝調(diào)控線粒體自身生物合成機制
?線粒體是細胞內(nèi)一類非常重要的細胞器，具有獨立于細胞核的遺傳物質(zhì)（mtDNA）及相應的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯系統(tǒng)。與此同時，線粒體也是細胞代謝的重要區(qū)室，因其在能量代謝中的重要作用被稱為“細胞的能量工廠”。線粒體代謝和生物合成異常在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、衰老等疾病的進程中具有關鍵的調(diào)控作用。線粒體量在細胞內(nèi)被動態(tài)調(diào)節(jié)，并與細胞的代謝狀態(tài)密切相關。目前對細胞如何感知營養(yǎng)狀態(tài)調(diào)控核編碼線粒體基因的表達已有較多認識，并鑒定出了以PGC1a和NRF2為代表的多個核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。線粒體基因組編碼13個蛋白（均為電子傳遞鏈組分）、2個核糖體RNA（rRNA）和22個轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）。線粒體如何根據(jù)自身代謝狀態(tài)調(diào)控線粒體基因組編碼基因的表達及相應的生物合成過程并未完全清楚。
?線粒體代謝在細胞代謝網(wǎng)絡中處于核心位置，三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、核苷酸合成、氨基酸代謝等均發(fā)生于線粒體。因此，線粒體是否可以感知自身代謝通路中特定代謝物的水平進而獲知代謝狀態(tài)并相應調(diào)控線粒體基因組依賴的生物合成，也就成為了非常有趣的生物學問題。另一方面，線粒體代謝不僅影響細胞代謝本身，也會通過調(diào)控表觀遺傳修飾和細胞信號轉(zhuǎn)導參與腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。因此認識線粒體生物合成的代謝調(diào)控過程具有重要的臨床意義。
?以往的研究提示線粒體生物合成與其代謝狀態(tài)是高度協(xié)調(diào)的。例如，美國德克薩斯大學達拉斯西南醫(yī)學中心的Ronald A. Butow教授曾在2005的Science雜志報道，酵母細胞中三羧酸循環(huán)代謝酶順烏頭酸酶ACO1可結(jié)合線粒體DNA并維持其穩(wěn)定性?。2018年美國普林斯頓大學化學系Joshua D. Rabinowitz教授和紐約大學醫(yī)學院Richard Possemato教授分別在Nature和Molecular Cell雜志發(fā)表文章，報道了絲氨酸分解代謝中的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2）可通過調(diào)控一碳單位代謝影響線粒體tRNA的甲基化和成熟過程，進而影響tRNA在線粒體蛋白翻譯中的功能，調(diào)節(jié)蛋白合成速率?。這些工作充分表明線粒體代謝與其自身生物合成具有密切的相關性。但是線粒體是否可以主動感知自身代謝狀態(tài)進而調(diào)節(jié)生物合成速率仍未完全清楚。
?我院青年研究員王義平前期研究發(fā)現(xiàn)了細胞核中調(diào)控線粒體生物合成的代謝感知通路：細胞通過AMPK能量感受器調(diào)控蛋白精氨酸甲基化酶PRMT6介導的SIRT7甲基化，組蛋白去乙酰化酶SIRT7被甲基化后活性降低，導致組蛋白H3K18乙酰化水平升高，進而特異性的促進細胞核中編碼線粒體核糖體基因的表達。在哈佛大學David Scadden實驗室交流學習期間，王義平博士對線粒體如何感知代謝狀態(tài)調(diào)控生物合成展開了研究。2021年3月25日，相關工作以“Malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis”為題發(fā)表在Cell Metabolism雜志上。
急性髓性白血?。ˋML）是一類高致死率的血液腫瘤。與正常外周血細胞相比，AML細胞具有更多的線粒體且高度依賴線粒體呼吸?。因此AML細胞是研究線粒體生物合成的絕佳模型。研究團隊首先通過代謝物文庫篩選發(fā)現(xiàn)，三羧酸循環(huán)代謝中間產(chǎn)物延胡索酸處理細胞后會導致AML細胞線粒體量明顯上升。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)延胡索酸可以在多個器官中提高線粒體DNA的水平，并提高骨髓細胞的呼吸速率。進一步通過shRNA文庫篩選轉(zhuǎn)導延胡索酸信號的蛋白，發(fā)現(xiàn)敲低線粒體代謝酶蘋果酸酶ME2后延胡索酸不能上調(diào)線粒體的量，提示ME2感知并轉(zhuǎn)導延胡索酸信號。13C標記延胡索酸示蹤實驗表明，ME2的催化活力在AML細胞代謝中功能并不顯著，因此推測ME2并不主要作為代謝酶而是作為延胡索酸信號轉(zhuǎn)導蛋白發(fā)揮作用。進一步工作發(fā)現(xiàn)，延胡索酸可促進ME2由單體向二聚體轉(zhuǎn)變。ME2二聚體可以結(jié)合并激活線粒體內(nèi)脫氧尿嘧啶三磷酸核苷水解酶（DUT），促進嘧啶合成從而上調(diào)mtDNA。另一方面，由于線粒體基因組編碼的蛋白均定位于線粒體內(nèi)膜，在電子傳遞鏈中發(fā)揮功能，因此線粒體核糖體必須通過MRPL45蛋白錨定在線粒體內(nèi)膜以保證蛋白合成后的正確定位?。研究發(fā)現(xiàn)ME2單體可與MRPL45結(jié)合，進而阻礙其與線粒體內(nèi)膜的結(jié)合，從而破壞線粒體核糖體的正確組裝和蛋白合成。延胡索酸介導ME2聚合從而解除這種抑制作用，促進線粒體蛋白的合成和表達。進一步的研究表明，ME2的延胡索酸結(jié)合位點受精氨酸甲基化修飾。蛋白精氨酸甲基化酶PRMT1可甲基化ME2，抑制ME2對延胡索酸的識別和ME2聚合，從而抑制線粒體生物合成。在人源化的AML動物（NSG）模型和臨床白血病樣本中實驗發(fā)現(xiàn)，ME2介導的延胡索酸信號轉(zhuǎn)導能夠維持白血病細胞的惡性增殖，且在臨床樣本中處于激活狀態(tài)。值得注意的是，在多種實體瘤細胞系中也發(fā)現(xiàn)延胡索酸以依賴ME2的方式上調(diào)mtDNA水平。這些證據(jù)充分說明延胡索酸介導的線粒體生物合成在白血病等腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用?。干預延胡索酸信號轉(zhuǎn)導可能產(chǎn)生新的抑癌靶點和策略。
?王義平博士為該論文的第一作者，哈佛大學David Scadden教授為通訊作者，復旦大學生物醫(yī)學研究院和附屬腫瘤醫(yī)院為合作單位。項目得到了復旦大學雷群英教授的指導和大力支持，中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院副主任醫(yī)師徐雙年博士為項目開展提供了重要支持。項目同時得到了上海交通大學醫(yī)學院蔡蓉教授和美國希望之城國家醫(yī)療中心Yanzhong Yang教授的幫助。哈佛大學質(zhì)譜中心、復旦大學-上海市重大疾病蛋白質(zhì)組研究專業(yè)技術服務平臺和上海交通大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學公共技術平臺為該工作提供了技術支撐。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.003
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