中國科大化學與材料科學學院在系列核苷類似物抗病毒藥物高效合成方面取得重要進展
自新型冠狀病毒感染的肺炎 (COVID-19) 疫情發(fā)生以來，抗病毒藥物的篩選與規(guī)模級制備已成為疫情防控的關鍵性工作之一。國家衛(wèi)健委2月5日公布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 (試行第五版) 指出，目前沒有確認有效的抗病毒藥物治療方法。當前，抗HIV藥物克力芝，瑞德西韋，中醫(yī)藥復方以及其它輔助療法表現出較好的抗新冠病毒潛力，部分藥物治療方案正處于臨床試驗階段。2019新冠病毒與嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(SARS) 和中東呼吸系統(tǒng)綜合癥 (MERS) 病毒類似，三種病毒都編碼非結構蛋白、結構蛋白和輔助蛋白。基于核苷類似物藥物在治療HIV、乙/丙肝、SARS/MERS等病毒感染所展現出的療效，構建抗病毒核苷類似物前藥庫，篩選并實現特定核苷類似物的規(guī)模級制備，成為當前應對COVID-19疫情的關鍵策略。
典型的核苷類似物如法匹拉韋 (Favipiravir)、利巴韋林 (Ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir) 和伽利西韋 (Galidesivir)等能夠被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRP)用以合成RNA鏈，從而阻斷病毒RNA復制。多個核苷類似物已在抗病毒治療方面具有重要應用，如法匹拉韋獲批上市用于治療流感病毒感染，利巴韋林用以治療丙肝病毒和呼吸道合胞病毒，瑞德西韋的三期臨床試驗正在武漢開展，并在此前成功用于治療美國首例 COVID-19 患者。然而，核苷類似物前藥在實際合成中面臨諸多挑戰(zhàn)，它們的合成步驟復雜，總產率較低，多個藥物中間體的提純需要使用柱色譜分離，這些極大程度上限制了規(guī)模級制備。
新冠肺炎疫情阻擊戰(zhàn)役打響后，為了集中優(yōu)勢力量，加強抗新冠病毒藥物的研發(fā)攻關，中國科學技術大學化學與材料科學學院在春節(jié)后迅速征集了院內以有機化學為主體的合成化學相關專業(yè)的科研人員，以實現系列抗病毒核苷類似物藥物的高效合成與規(guī)模級制備，并構建抗新冠病毒核苷類似物篩選庫為主體目標展開攻堅。由學院20余位教授、副教授和博士后自愿報名組成的攻關團隊根據核苷類似物前藥的結構模塊進行分工，組成了由顧振華、杜平武、王細勝、康彥彪四位教授分別領導的攻堅小組，面對原材料獲取困難、研究生無法返校參與實驗等不利因素，不忘初心，牢記使命，小組之間通力合作，執(zhí)著攻關。目前，攻關團隊已實現了系列抗病毒類似物前藥的實驗室合成；針對極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實現公斤級規(guī)模的實驗室制備，工藝路線適合進一步放大以進行工業(yè)化生產。
在團隊攻關過程中，首先針對手性膦中間體及其原料制備難以放大的問題，通過對反應原理的深入研究來發(fā)展反應技術和改進工藝，突破性地實現了一鍋公斤級制備。研究中還創(chuàng)新發(fā)展了鹵代堿基類似物的高效合成方法，三步反應，從原料到產物，不經色譜柱分離，即能獲得高純度產物，此創(chuàng)新路線適合工業(yè)級放大生產。堿基類似物與糖環(huán)偶聯的關鍵性步驟，是核苷類似物前藥合成的瓶頸之一，直接決定了核苷類似物合成的規(guī)模和總體收率。針對五元內酯環(huán)活性低、易于烯醇化和消除、鹵代堿基類似物脫鹵等關鍵難題，攻關團隊創(chuàng)新性地提出了'大位阻金屬有機反應物替代”、“多重保護基”、“添加鑭系金屬鹽調控親核性”等策略，并成功實現了規(guī)模級制備。已為相關科研機構提供核苷類似物前藥樣品用以基礎研究。
在攻關過程中所發(fā)展的關鍵中間體合成新技術正在撰寫并擬申請發(fā)明專利，同時將為相關科研機構和兄弟院校免費提供核苷類似物抗病毒前藥樣品 (僅限于抗新冠病毒方向的基礎研究，且具備相關研究條件)。如需提供技術支持和獲取用于基礎研究的樣品，請電子郵件聯系中國科大化學與材料科學學院(xli2054@ustc.edu.cn)。
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