“綠色”農(nóng)藥多氧霉素生物合成研究獲得多項(xiàng)可喜突破
近期，藥學(xué)院鄧子新院士團(tuán)隊(duì)陳文青副教授課題組在重要微生物農(nóng)藥——多氧霉素生物合成機(jī)理研究領(lǐng)域獲得多項(xiàng)可喜突破，相關(guān)研究成果陸續(xù)發(fā)表。多氧霉素(又名多抗霉素、寶麗安等)是防治水稻、果蔬及一些重要經(jīng)濟(jì)作物真菌病害的高效生物農(nóng)藥。多氧霉素自創(chuàng)制成功以來，一直是世界范圍內(nèi)生產(chǎn)和使用最廣泛且尚無耐藥性出現(xiàn)的重要綠色生物農(nóng)藥之一。
8月18日，《細(xì)胞?化學(xué)生物學(xué)》(Cell Chemical Biology)發(fā)表了鄧子新院士團(tuán)隊(duì)陳文青副教授課題組在多氧霉素生物機(jī)理研究中的重要成果(http://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(16)30241-0)。該課題組反向利用合成生物學(xué)策略并結(jié)合生物化學(xué)手段，成功破解了多氧霉素構(gòu)造單元氨甲酰多聚草氨酸(CPOAA)的生物合成機(jī)理，揭示該合成途徑中存在一個(gè)獨(dú)特的乙?；h(huán)，并且偶聯(lián)了串聯(lián)還原和逐步羥化反應(yīng)。該項(xiàng)研究成果為多氧霉素的組分優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改造奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，被該雜志遴選為研究亮點(diǎn)(Issue Highlights)，并以導(dǎo)讀形式配發(fā)了題為“一個(gè)嶄新的酶促還原反應(yīng)和羥化反應(yīng)”的短評，進(jìn)行了形象生動(dòng)地概述：“我們對酶知之甚多，在過去數(shù)十年中人們解析了成千上萬個(gè)酶的功能，其中一些我們了解的非常透徹，已達(dá)到非常精細(xì)的水平。然而，大自然總會(huì)特別恩賜于我們一些具有獨(dú)特和意外功能的酶，恰如多氧霉素生物合成中的相關(guān)酶”。博士生祁建釗為該論文的第一作者，陳文青副教授為通訊作者。
8月19日，鄧子新院士團(tuán)隊(duì)又傳來喜訊，陳文青課題組在多氧霉素生物機(jī)理研究中再獲重要進(jìn)展。他們課題組與中科院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所肖友利研究員及中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所唐功利研究員緊密合作，對多氧霉素核苷骨架形成途徑中的一個(gè)新型S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依賴的酶蛋白PolH和磷酸水解酶PolJ進(jìn)行了功能研究，揭示出PolH通過催化一個(gè)自由基介導(dǎo)的碳碳連接反應(yīng)來構(gòu)建多氧霉素合成途徑中的重要中間代謝產(chǎn)物的庚糖酸單磷酸(OAP)的雙環(huán)碳骨架，然后在PolJ的催化下脫去磷酸從而形成庚糖酸(OA)。相關(guān)研究成果于8月19日在英國皇家化學(xué)學(xué)會(huì)期刊《化學(xué)科學(xué)》(Chemical Science)上在線發(fā)表(http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2014/SC/
C6SC01826B#divAbstract)。博士生賀妮莎、巫攀為該論文的共同第一作者，陳文青副教授和肖友利研究員為共同通訊作者。盡管SAM-依賴的自由基蛋白超家族的成員數(shù)已多達(dá)數(shù)萬個(gè)，且其數(shù)量還在不斷增加，但人們對該類蛋白參與催化獨(dú)特酶促化學(xué)反應(yīng)機(jī)制認(rèn)識(shí)仍非常有限，因此PolH功能的闡明對理解該類蛋白所催化的碳碳形成的反應(yīng)邁出了重要一步。
此外，他們還與中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所周佳海研究員合作，綜合運(yùn)用多學(xué)科研究手段，鑒定出多氧霉素生物合成途徑中存在一個(gè)獨(dú)特的尿苷酸甲基化酶(UMP methylase)，比較了它與經(jīng)典的胸苷酸合酶在三維結(jié)構(gòu)與催化機(jī)制方面的差異，進(jìn)而闡明了多氧霉素組分多樣化的分子機(jī)制，并實(shí)現(xiàn)了多氧霉素組分定向優(yōu)化和改造，相關(guān)研究成果于7月14日在Protein & Cell雜志上在線發(fā)表(http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-016-0289-y)。
鄧子新院士團(tuán)隊(duì)長期致力于重要微生物藥物的代謝工程和合成生物學(xué)研究，這是該團(tuán)隊(duì)繼在慶大霉素、安普霉素及Splenocin等重要抗生素代謝工程研究取得一系列成果之后，在多氧霉素生物合成研究方面取得的又一原創(chuàng)性、系統(tǒng)性研究成果。不僅如此，該團(tuán)隊(duì)近年來還與相關(guān)企業(yè)在“多氧霉素分子育種”方面進(jìn)行了戰(zhàn)略合作，并實(shí)現(xiàn)了相關(guān)成果的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，這將對提升我國多氧霉素產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)水平和產(chǎn)品的競爭力具有積極的推動(dòng)作用。
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