“開關式”聚酮合酶結構域新發(fā)現(xiàn)開拓聚酮藥物研發(fā)新方向
近日，《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）在線發(fā)表了鄧子新院士團隊孫宇輝教授為通訊作者、博士生徐韡和翟貴發(fā)為共同第一作者的研究論文，報道了微生物聚酮合酶生物合成機制的又一項新的研究發(fā)現(xiàn)。
聚酮化合物是自然界功能、結構和活性最為多樣化的天然產(chǎn)物之一，被稱之為人類藥物的天然寶庫。它是由聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）催化形成的，其中還原結構域的種類和數(shù)量決定了聚酮化合物結構的多樣性。盡管各種聚酮化合物結構各異，但它們基本都遵循著一套“結構與功能線性對應”的共同規(guī)律來實現(xiàn)分子結構的有序組裝。這意味著人們可基于這一規(guī)律，預先通過聚酮合酶模塊和結構域的理性設計，定向合成出全新的非天然“天然產(chǎn)物”，也正是聚酮合酶這一精巧的共線性特點，使之成為人們認識和改造天然產(chǎn)物的熱點研究對象。然而，與這種結構與功能共線性規(guī)律相悖的“例外”則會進一步拓展并豐富人們對于這一基本規(guī)律的認識和應用?；谶@種思維，孫宇輝教授研究組以來自于海南紅樹林的鏈霉菌Streptomyces sp. 211726所產(chǎn)生的36元大環(huán)內酯類聚酮化合物――阿扎霉素（Azalomycin F）為研究對象，通過系統(tǒng)的運用微生物分子遺傳學及分子酶學研究手段，首次挖掘出暗藏在聚酮合酶中一種可自動開關的烯醇還原酶結構域及其催化機制，即在一個可重復使用的聚酮合酶模塊中，同一個烯醇還原酶結構域可以根據(jù)需要在兩次碳鏈延伸過程中，如電源開關般進行關閉或開啟，從而催化形成不同的結構衍生物。這一新穎而獨特機制的揭示不僅拓寬了人們對聚酮合酶經(jīng)典的線性裝配模式的認識，也將為新型聚酮化合物的創(chuàng)制提供新的理論指導。
鄧子新院士團隊成員長期扎實聚焦于微生物天然產(chǎn)物生物合成的機理性研究并及時拓展在藥物結構和功能創(chuàng)新方面的應用，近年來不斷取得一系列開拓性研究成果。孫宇輝教授領銜的這個新發(fā)現(xiàn)就是該團隊在此領域的又一最新重要進展，無疑為聚酮藥物的人工創(chuàng)新開拓了一項新的思維方向和創(chuàng)新途徑。該研究得到國家自然科學基金面上項目資助。
論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701220/full
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