PNAS | 徐冬一研究組揭示MRN復(fù)合物在染色體分離中的新功能
2018年10月8日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐冬一課題組與高歌、紀(jì)建國課題組，以及德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心陳俊杰課題組合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）雜志，以長文形式（Direct Submission Plus）在線發(fā)表了題為“Mitosis-specific MRN complex promotes a mitotic signaling cascade to regulate spindle dynamics and chromosome segregation”的研究論文。
在絕大多數(shù)生物體中， DNA 是主要的遺傳物質(zhì)。DNA在外界環(huán)境或生物體內(nèi)部因素的影響下會產(chǎn)生損傷，為了維持基因組的穩(wěn)定性，真核細(xì)胞進(jìn)化出了多種 DNA 損傷應(yīng)答機(jī)制（DNA damage response, DDR）以應(yīng)對不同類型的 DNA損傷。MRN復(fù)合體在DNA損傷應(yīng)答途徑中有重要作用，可以作為感受因子，信號傳遞因子促進(jìn)DNA雙鏈斷裂（Double-Strand Break，DSB）時的同源重組修復(fù)（homologous recombination，HR）。
在有絲分裂期，由紡錘體來引導(dǎo)姐妹染色單體至兩個子細(xì)胞中。高等動物細(xì)胞中紡錘體的主要元件包括微管（microtubules）、中心體（centrosome）、染色體和微管結(jié)合蛋白。正常的紡錘體組裝及動態(tài)對于分裂期染色體的正常分離及維持基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要。
該研究發(fā)現(xiàn)， DNA損傷應(yīng)答途徑中的重要因子MRN（MRE11-RAD50-NBS1）復(fù)合體可與新蛋白MMAP（Mitosis-specific MRN associated protein）形成分裂期特異的mMRN復(fù)合體（mitosis-specific MMAP–MRN complex），并與有絲分裂的重要激酶PLK1、微管解聚酶KIF2A相互作用，且該復(fù)合體可以在分裂期的紡錘體上與KIF2A共定位。MMAP可以與MRN復(fù)合體中的MRE11直接相互作用，且對分裂期該復(fù)合體的穩(wěn)定性至關(guān)重要。在分裂期，MRE11與MMAP均可被 PLK1磷酸化，其磷酸化可以促進(jìn)mMRN復(fù)合體的組裝，從而促進(jìn)PLK1與KIF2A的相互作用并激活KIF2A的微管解聚酶活性。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)mMRN復(fù)合體參與了有絲分裂期紡錘體動態(tài)與染色體正常分離的調(diào)控。MMAP與MRN的缺失會導(dǎo)致細(xì)胞分裂中期延長，紡錘體微管熒光強(qiáng)度升高且流動性變慢，紡錘體兩極距離變長，染色體列隊異常，與KIF2A缺失的細(xì)胞表型相似。
圖一：MMAP和MRN特異地在mitosis時期形成復(fù)合物，招募PLK1至KIF2A，促進(jìn)紡錘體動態(tài)和染色體正常分離。
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MRN可與新蛋白MMAP形成分裂期特異的mMRN復(fù)合體并與PLK1、KIF2A相互作用，該復(fù)合體可參與有絲分裂期紡錘體動態(tài)及染色體正常分離的調(diào)控，對維持基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生續(xù)然和徐毅曦為該論文的并列第一作者，徐冬一研究員和郭榮副研究員為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高歌、紀(jì)建國課題組，以及德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心陳俊杰課題組為該項目合作者。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金委和蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室的支持。
原文鏈接：http://www.pnas.org/content/early/2018/10/03/1806665115#ref-14
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