中國科大龍冬教授課題組在Ras変構動力學研究領域取得重要進展
近日，中國科學技術大學龍冬教授課題組運用液體核磁共振波譜方法在癌基因蛋白Ras活性態(tài)変構動力學研究領域取得重要新進展，相關成果以“Extending the Lifetime of Native GTP-Bound Ras for Site-Resolved NMR Measurements: Quantifying the Allosteric Dynamics”為題發(fā)表于著名學術期刊《Angewandte Chemie International Edition》。
作為細胞內(nèi)關鍵的信號轉導分子，Ras蛋白的活性改變與人類惡性腫瘤的發(fā)生密切相關，也因此成為抗癌藥物研制的重要靶標。處于天然GTP分子結合狀態(tài)下的Ras位點特異性動力學信息對深刻理解其信號轉導機理以及相關抑制劑研究至關重要，但由于Ras本身的GTP酶活導致其活性狀態(tài)極不穩(wěn)定而不易研究。在本項工作中，龍冬課題組通過實時核磁共振實驗首次獲得Sos介導下的Ras不對稱核苷交換反應的直接動力學證據(jù)，并利用這一反應方向選擇性發(fā)展了一項可延長癌基因蛋白Ras活性態(tài)的有效實驗方法，使得針對Ras天然活性態(tài)的多維核磁波譜學測量成為可能。在此基礎上，該團隊實現(xiàn)了天然Ras-GTP復合物的近全位點（97%）的主鏈信號指認；并運用基于自旋弛豫的核磁共振方法以及一項新發(fā)展的數(shù)字信號后處理技術獲得Ras天然活性態(tài)在毫秒時間尺度的構象動態(tài)特性。這一工作中揭示的Ras協(xié)同構象動態(tài)網(wǎng)絡涵蓋了近年來發(fā)現(xiàn)的重要變構抑制劑結合位點，支持了分子間識別的構象選擇理論。
龍冬教授課題組多年從事Ras分子構象動態(tài)學的研究。在之前的工作中綜合多種核磁共振弛豫實驗技術定量捕捉到非活化態(tài)下Ras一項交換相關時間為34微秒的局部構象運動，并證實其與多種共價性和非共價性抑制劑分子作用口袋形成密切相關（Angew Chem, 2016）。在本次研究中進一步闡明Ras天然活性態(tài)的構象動態(tài)屬性，為完整理解及調控Ras信號轉導活性奠定了重要基礎。
該課題組研究生陳曉敏、姚海杰及王慧為論文共同第一作者。該工作得到科技部、基金委和中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201812902
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