中國科大發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞促進胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機制
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所魏海明教授、傅斌清教授和田志剛教授課題組合作研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）高表達轉(zhuǎn)錄因子PBX1，能夠增強生長因子轉(zhuǎn)錄，促進胚胎發(fā)育；NK細(xì)胞PBX1功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。研究成果于2020年4月1日以“PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth”為題，在線發(fā)表于《科學(xué)•轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志，本研究揭示了一種蛻膜NK細(xì)胞促進胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機制，為基于蛻膜NK細(xì)胞的生殖相關(guān)疾病免疫治療提供新思路與新靶標(biāo)。
圖1:蛻膜NK細(xì)胞促進胚胎發(fā)育。母胎界面NK細(xì)胞（黃色）仿佛“機器人保姆（Robotic Nannies）”滋養(yǎng)胚胎發(fā)育，而轉(zhuǎn)錄因子PBX1是驅(qū)動生長因子PTN（藍色）和OGN（白色）產(chǎn)生的強大發(fā)動機。（王國艷和陳磊繪制）
妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中NK細(xì)胞迅速增加，可約占淋巴細(xì)胞總量的70%。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)魏海明教授課題組先前研究發(fā)現(xiàn)蛻膜NK細(xì)胞具有產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的重要功能，相關(guān)研究成果曾作為封面文章于2017年12月發(fā)表在免疫學(xué)頂級期刊《Immunity》。然而，調(diào)控蛻膜NK細(xì)胞產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及分子機制尚不清楚，與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因相關(guān)性也有待進一步探討。
轉(zhuǎn)錄因子的鑒定是確認(rèn)新型功能細(xì)胞亞群的有力證據(jù)，課題組通過蛻膜NK細(xì)胞全基因篩選并結(jié)合產(chǎn)生生長因子蛻膜NK細(xì)胞亞群的分析，鑒定轉(zhuǎn)錄因子PBX1在產(chǎn)生生長因子的蛻膜NK細(xì)胞亞群中高表達。通過信號通路抗體芯片篩查發(fā)現(xiàn)，胚胎來源的HLA-G信號可以通過蛻膜NK細(xì)胞表面ILT2分子激活蛻膜NK細(xì)胞PI3K-AKT信號通路，驅(qū)動PBX1的表達。進一步通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PBX1可以直接結(jié)合生長因子PTN和OGN的啟動子，增強其轉(zhuǎn)錄表達。
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關(guān)疾病，嚴(yán)重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。課題組通過對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者PBX1低表達，且全外顯子測序結(jié)果提示患者蛻膜NK細(xì)胞中，存在PBX1G21S功能性突變。NK細(xì)胞Pbx1條件型缺陷小鼠和表達PBX1G21S的NK細(xì)胞轉(zhuǎn)輸小鼠，均出現(xiàn)胚胎生長受限表型，進一步證明蛻膜NK細(xì)胞PBX1功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。
圖2: 轉(zhuǎn)錄因子PBX1驅(qū)動蛻膜NK細(xì)胞表達生長因子促進胚胎發(fā)育（Working model）
該研究鑒定了生理狀態(tài)下調(diào)控人蛻膜NK細(xì)胞產(chǎn)生生長因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PBX1，闡釋了PBX1的上、下游分子調(diào)控機制，揭示了CD49a+PBX1+ 蛻膜NK細(xì)胞為孕早期產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的蛻膜NK細(xì)胞功能亞群；也為臨床不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病診斷和治療提供新靶點、新策略。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)研究中心和中國科大附屬第一醫(yī)院周永剛博士后為第一作者，魏海明教授、傅斌清教授和田志剛教授為本文共同通訊作者，清華大學(xué)董忠軍教授、上海交通大學(xué)沈楠教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所張笑人教授、中國科大附屬第一醫(yī)院童先宏主任、鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院孔祥東博士等參與研究工作。該研究工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和安徽省自然科學(xué)基金等經(jīng)費支持。
論文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/12/537/eaax1798
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)研究中、中國科大附屬第一醫(yī)院
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