武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周溪教授課題組與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所秦成峰研究員課題組合作，在抗病毒免疫研究方面取得重要進(jìn)展，揭示了RNA干擾（RNAi）通路在哺乳動(dòng)物中具有抗病毒免疫功能。相關(guān)研究成果以“Human virus-derived smallRNAs can confer antiviral immunity in mammals”（人類病毒來源的小RNA在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生抗病毒免疫反應(yīng)）為題于2017年6月20日發(fā)表在Immunity（《Cell》子刊，IF=22.928）上（http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30222-4）。同期配有著名病毒學(xué)家Bryan Cullen教授的評(píng)述文章“RNA Interference inMammals: The Virus Strikes Back”（http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30220-0）。
RNAi是一種在真核生物中高度保守的轉(zhuǎn)錄后基因沉默機(jī)制, 并已被公認(rèn)在真菌, 植物和無脊椎動(dòng)物中起到關(guān)鍵的抗病毒免疫作用。在RNAi抗病毒過程中, 病毒RNA復(fù)制所產(chǎn)生的雙鏈RNA（dsRNA）被宿主Dicer蛋白識(shí)別并切割成小干擾RNA（siRNA）。這些病毒衍生的siRNAs（vsiRNAs）被轉(zhuǎn)移到 RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合體 (RISC), 并介導(dǎo)同源病毒RNA的降解，從而達(dá)到抗病毒的目的。盡管RNAi在哺乳動(dòng)物中也保守存在，并被廣泛用于生命科學(xué)與技術(shù)研究，然而，在哺乳動(dòng)物中，RNAi是否同樣能起到抗病毒免疫作用仍存在較大爭(zhēng)議。
在該研究中，研究者利用人腸道病毒71型（EV71）感染的人類體細(xì)胞及實(shí)小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)其非結(jié)構(gòu)蛋白3A具有RNAi抑制子（VSR）功能。3A能夠通過與病毒dsRNA結(jié)合來阻止Dicer對(duì)其剪切，抑制vsiRNAs的產(chǎn)生。當(dāng)3A的VSR活性被缺失，VSR缺陷型EV71病毒能在細(xì)胞與小鼠中激發(fā)RNAi反應(yīng)，并產(chǎn)生大量vsiRNAs。這些vsiRNA通過Dicer剪切病毒dsRNA產(chǎn)生、被裝配進(jìn)RISC、并高效的介導(dǎo)同源病毒RNA的降解。在正常的人體細(xì)胞和小鼠中，VSR缺陷型病毒的復(fù)制被極大的抑制；而在RNAi通路的缺失的細(xì)胞中，突變病毒的復(fù)制得到顯著的拯救。同時(shí)，研究者們還證明RNAi在哺乳動(dòng)物中所發(fā)揮的抗病毒作用不依賴于干擾素反應(yīng)。
該研究在人類體細(xì)胞及動(dòng)物水平發(fā)現(xiàn)了病毒感染可以產(chǎn)生具抗病毒功能的vsiRNA，確證了RNAi在哺乳動(dòng)物中是一條抗病毒天然免疫通路；同時(shí)，也揭示了一種人類病毒在逃逸RNAi天然免疫的具體機(jī)制。該工作完善了我們對(duì)哺乳動(dòng)物抗病毒免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為該領(lǐng)域的后續(xù)研究以及針對(duì)該通路的抗病毒藥物設(shè)計(jì)或免疫療法研究提供了理論基礎(chǔ)。
周溪課題組邱洋博士，秦成峰課題組博士生徐炎鵬，中科院生化細(xì)胞所博士生張堯?yàn)檎撐牟⒘械谝蛔髡?，周溪教授與秦成峰研究員為共同通訊作者。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鐘波教授、中科院生化細(xì)胞所吳利剛研究員等也參與了此研究。本研究得到了國家基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金、英國皇家學(xué)會(huì)牛頓高級(jí)學(xué)者基金、國家973計(jì)劃、國家863計(jì)劃青年科學(xué)家專題等的支持。
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