陳學峰課題組揭示表觀遺傳修飾與DNA復制和修復偶聯(lián)的新機制
2021年2月23日，美國國家科學院院刊（PNAS）在線發(fā)表了我院遺傳學系、細胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點實驗室陳學峰教授課題組的研究論文（原文連接：https://doi.org/10.1073/pnas.2017497118），題目為 “RPA-mediated recruitment of Bre1 couples histone H2B ubiquitination to DNA replication and repair”。 該研究揭示了組蛋白H2B泛素化與DNA復制和修復過程偶聯(lián)的分子機制。生命科學學院博士研究生劉光學是該論文第一作者，陳學峰教授為論文通訊作者。浙江大學生命科學研究院黃俊教授課題組參與了該項研究，該項研究受到國家自然科學基金委面上項目的資助。
細胞維持基因組穩(wěn)定性對于確保細胞正常增殖、分裂至關(guān)重要。DNA復制或修復異常會導致基因突變和基因組不穩(wěn)定，引起細胞發(fā)生癌變或死亡。過去國內(nèi)外及該課題組的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H2B泛素化修飾對于促進DNA復制和修復、維持基因組穩(wěn)定性具有重要作用。但是，H2B泛素化作為一種獨立的表觀遺傳修飾如何對DNA復制和修復過程做出響應(yīng)并不清楚。
該項研究以模式生物釀酒酵母為模型，通過質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)并證實了介導H2B泛素化修飾的E3連接酶Bre1能夠與DNA復制和修復蛋白RPA直接結(jié)合。RPA復合物具有天然結(jié)合染色質(zhì)上單鏈DNA的活性，對于DNA復制和修復是必需的。作者精確定位了介導Bre1-RPA相互作用的關(guān)鍵氨基酸位點，發(fā)現(xiàn)這些位點在進化中高度保守。利用功能分離的突變體，作者證明了RPA在DNA復制和修復過程中負責招募Bre1到復制或斷裂位點，刺激局部染色質(zhì)上的H2B泛素化修飾，從而促進復制和修復過程。破壞Bre1與RPA之間的相互作用則會導致DNA復制延緩、響應(yīng)復制壓力缺陷、同源重組修復受損等問題；還會引起復制叉不穩(wěn)定、自發(fā)DNA突變增加、染色體丟失增多、對DNA損傷藥物敏感等系列嚴重后果。由此作者得出結(jié)論，RPA介導的Bre1招募將H2B泛素化和DNA復制、修復過程相偶聯(lián)，以確保細胞正常復制并維持基因組穩(wěn)定性。最后，作者發(fā)現(xiàn)Bre1的人類同源蛋白RNF20與RPA復合物也存在相互作用，暗示了該機制在人類細胞中是保守的。該項研究回答了H2B泛素化修飾如果響應(yīng)DNA復制和修復這一重要科學問題，揭示了RPA具有控制表觀遺傳修飾的染色質(zhì)時空分布這一新功能，為進一步研究人類細胞相關(guān)機制提供了理論借鑒。
圖1. RPA通過招募泛素連接酶Bre1偶聯(lián)H2B泛素化與DNA復制和修復過程
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