趙華斌/嚴(yán)歡/陳宇/藍(lán)柯團(tuán)隊(duì)合作研究發(fā)現(xiàn)不同蝙蝠物種ACE2的冠狀病毒受體功能差異顯著
Nature Ecology & Evolution（《自然?生態(tài)與進(jìn)化》）3月1日以長(zhǎng)文（Article）形式發(fā)表了武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的最新研究成果，論文題為“ACE2 receptor usage reveals variation in susceptibility to SARS-CoV and SARS-CoV-2 infection among bat species”（ACE2受體的使用范圍研究揭示了不同蝙蝠物種對(duì)SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒感染能力的差異）。
武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院嚴(yán)歡研究員、焦恒武副研究員為論文的共同第一作者，趙華斌教授、陳宇教授和藍(lán)柯教授為論文的共同通訊作者。王欣、郭銘老師，博士生劉乾運(yùn)、張貞、王秉鈞，碩士生熊清參與了本研究，王林發(fā)教授為本研究提供了實(shí)驗(yàn)材料和寶貴建議。研究工作得到了武漢大學(xué)動(dòng)物三級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室的大力支持以及國(guó)家自然科學(xué)基金、武漢大學(xué)新冠專項(xiàng)基金、北京泰康溢彩公益基金會(huì)的資助。
圖1. 相關(guān)論文在線發(fā)表于Nature Ecology & Evolution
自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，蝙蝠一直處在輿論的風(fēng)口浪尖上。研究表明，少數(shù)蝙蝠物種可能是人類冠狀病毒的天然宿主，當(dāng)前引發(fā)全球疫情的新冠病毒也可能起源于少數(shù)蝙蝠物種。然而，蝙蝠是一個(gè)有著1400多個(gè)物種的龐大哺乳動(dòng)物類群，并非所有蝙蝠物種及其個(gè)體都有可能是人類冠狀病毒的天然宿主。為了提供科學(xué)證據(jù)檢測(cè)該假說(shuō)，武漢大學(xué)生態(tài)學(xué)系趙華斌團(tuán)隊(duì)、病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)歡團(tuán)隊(duì)、陳宇團(tuán)隊(duì)和藍(lán)柯團(tuán)隊(duì)合作，將研究目標(biāo)聚焦在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）；因?yàn)樗菄?yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）的細(xì)胞受體，SARS-CoV和SARS-CoV-2能否利用不同蝙蝠物種的ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞可以提示這些蝙蝠是不是潛在的自然宿主。
科研團(tuán)隊(duì)對(duì)46個(gè)蝙蝠代表物種的ACE2基因進(jìn)行序列鑒定、進(jìn)化分析以及細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：有別于以往研究所提示的“眾多哺乳動(dòng)物的ACE2都可以支持SARS-CoV和SARS-CoV-2的進(jìn)入”，不同蝙蝠物種的ACE2對(duì)SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike）的結(jié)合能力和支持病毒感染的能力差別顯著，同時(shí)還鑒定出了一些導(dǎo)致蝙蝠ACE2出現(xiàn)功能差異的關(guān)鍵位點(diǎn)。此外，作者還對(duì)46種蝙蝠的棲息地進(jìn)行了調(diào)查和統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)蝙蝠棲息地與人類居住地的距離與蝙蝠ACE2受體能否支持新冠病毒的感染并沒(méi)有明顯的相關(guān)性。例如，少數(shù)菊頭蝠物種被發(fā)現(xiàn)攜帶與人類新冠病毒基因組序列相似度比較高的蝙蝠病毒序列，但是菊頭蝠類的蝙蝠物種極少在城市里出現(xiàn)，它們基本上都棲息在偏遠(yuǎn)地區(qū)的山洞內(nèi)。
圖2. 本研究的46種蝙蝠及其進(jìn)化樹(shù)
在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)基因組數(shù)據(jù)挖掘和序列鑒定，得到了46種蝙蝠ACE2基因的全長(zhǎng)序列。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，蝙蝠ACE2中，影響其與病毒刺突蛋白結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)具有顯著的加速進(jìn)化特征，這一結(jié)果提示在介導(dǎo)病毒感染的功能水平上，不同的蝙蝠ACE2可能也存在著較大的差異。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了46種蝙蝠ACE2的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系，通過(guò)流式細(xì)胞分析、免疫熒光等方法，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV和SARS-CoV-2的受體結(jié)合區(qū)域RBD與不同蝙蝠物種的ACE2的結(jié)合能力存在顯著差異。然后，研究團(tuán)隊(duì)分別用基于水泡性口炎病毒（VSV）的SARS-CoV和SARS-CoV-2假型病毒系統(tǒng)，以及SARS-CoV-2的真病毒感染穩(wěn)定表達(dá)蝙蝠ACE2的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)有24種蝙蝠的ACE2不支持SARS-CoV的感染，有21種蝙蝠的ACE2不支持SARS-CoV-2的感染，還有16種蝙蝠的ACE2既不支持SARS-CoV的感染也不支持SARS-CoV-2的感染，提示這些蝙蝠物種很可能不是其中一種或兩種病毒的天然宿主。
圖3. 46種蝙蝠ACE2受體感染冠狀病毒的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
該研究提示不同蝙蝠ACE2與病毒受體結(jié)合區(qū)域RBD相互作用的關(guān)鍵序列差異可以顯著影響其作為SARS-CoV和SARS-CoV-2的病毒受體功能，而許多蝙蝠物種很可能不是SARS-CoV和SARS-CoV-2的天然宿主。此外，蝙蝠棲息地與人類居住地的距離與蝙蝠ACE2受體能否支持新冠病毒的感染并沒(méi)有明顯的相關(guān)性。因此，人們懷疑所有蝙蝠物種或個(gè)體都攜帶有新冠病毒是沒(méi)有科學(xué)依據(jù)的；雖然少數(shù)蝙蝠物種或個(gè)體攜帶與人類冠狀病毒基因組序列相似的古老病毒，但目前尚無(wú)證據(jù)證明這些人類冠狀病毒是蝙蝠直接跨種傳播給人類的，而且這些蝙蝠有可能居住在遠(yuǎn)離人類聚集的深山曠野。
圖4. 超萌的蝙蝠物種：洪都拉斯白蝙蝠（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41559-021-01407-1
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