eLIFE | 吳虹研究組揭示白血病干細(xì)胞干性維持表觀調(diào)控機(jī)制
急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）是T細(xì)胞前體細(xì)胞突變積累所產(chǎn)生的惡性血液腫瘤，20%的兒童和40%的成人患者治療后復(fù)發(fā)并死于這種疾病。白血病干細(xì)胞（LSC）能夠自我更新并分化為白血病細(xì)胞，是T-ALL耐藥及復(fù)發(fā)的主要原因。然而目前對(duì)于T-ALLLSC的干性產(chǎn)生與維持的分子機(jī)制仍不明確。
利用抑癌基因PTEN敲除的T-ALL小鼠模型，吳虹課題組前期工作發(fā)現(xiàn)PTEN缺失或PI3K信號(hào)通路激活所導(dǎo)致的β-catenin活化及Tcra/d-Myc易位在T-ALL的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，并鑒定出LSC富集的Lin-CD3+KITmid亞群。2018年11月9日，吳虹課題組在Elife雜志在線發(fā)表了題為“T-ALL leukemia stem cell `stemness` is epigenetically controlled by the master regulator SPI1”的研究論文，揭示了受甲基化調(diào)控的SPI1核心轉(zhuǎn)錄因子和SPI1-β-catenin-HAVCR2正反饋信號(hào)調(diào)控環(huán)路對(duì)于LSC的干性產(chǎn)生與維持的關(guān)鍵作用。尤為重要的是，該調(diào)控環(huán)路一經(jīng)形成將不依賴(lài)于T-ALL發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起至關(guān)重要的作用的PI3K信號(hào)通路，而抑制該調(diào)控環(huán)路任意一個(gè)節(jié)點(diǎn)都會(huì)抑制LSC的形成或減少已生成的LSC。類(lèi)似的調(diào)節(jié)機(jī)制很可能也存在于T-ALL病人中。該研究鑒定出SPI1是LSC的關(guān)鍵調(diào)控因子，并發(fā)現(xiàn)LSC分化為白血病細(xì)胞是受表觀遺傳調(diào)控的可逆過(guò)程，這為了解T-ALL的耐藥及復(fù)發(fā)過(guò)程及靶向LSC治療都提供了依據(jù)。
圖1. T-ALL形成過(guò)程中的分子事件和LSC的干性維持機(jī)制
博士生祝海川（CLS 14級(jí)）為該論文第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心吳虹教授為該論文通訊作者。北京大學(xué)化學(xué)院雷曉光教授課題組為該項(xiàng)目合作者。該研究項(xiàng)目得到了北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心及德國(guó)拜耳公司的基金支持和資助。
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