Circulation Research封面|王世強組與合作者發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控心臟活動的新原理
2019年4月26日，心血管研究高級期刊Circulation Research的封面論文（圖1）以“β2-Adrenergic Stimulation Compartmentalizes β1 Signaling into Nanoscale Local Domains by targeting the C-terminus of β1-adrenoceptors”為題，報導了王世強教授組與肖瑞平教授組合作完成的關于腎上腺素受體調(diào)控心臟活動基本機制的新發(fā)現(xiàn)，β2腎上腺素受體刺激能將原本廣域的β1受體信號阻隔于納米尺度的膜下微區(qū)，并由此提出越界阻隔（offside compartmentalization）的受體信號轉導新概念。Circulation Research的“In this Issue”亮點點評指出，對b受體亞型互作的認識將為心血管新藥開發(fā)提供有價值的新思路。
圖1 2019年4月26日Circulation Research封面
β腎上腺素受體（簡稱β受體）是最經(jīng)典的G蛋白耦聯(lián)受體，在心血管功能調(diào)控中發(fā)揮關鍵作用。心室肌細胞主要有β1和β2兩種β受體亞型。其中β1受體與Gs蛋白耦聯(lián)，通過廣域的cAMP（圖1小白孩）-蛋白激酶A信號轉導途徑，既磷酸化細胞膜鈣通道增強鈣內(nèi)流，又磷酸化RyR2鈣釋放通道和肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵以增強胞內(nèi)鈣釋放和鈣回收，從而大幅增強心臟收縮力。而β2受體同時與Gs和Gi耦聯(lián)，其信號被磷酸二酯酶PDE4（圖1小藍孩）阻隔（compartmentalize）在膜下微區(qū)，不能調(diào)控肌質(zhì)網(wǎng)功能，因此對心臟收縮力貢獻很少。長期以來，心肌細胞中β2受體為什么而存在一直困惑著心臟調(diào)控的研究領域。本文第一作者楊華乾在王世強教授實驗室攻讀博士學位期間，驚奇地發(fā)現(xiàn)在β2受體激活的情況下，β1受體竟然失去了原有的對肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和心肌細胞收縮的調(diào)控能力。通過多位同學近10年的探索，王世強教授實驗室與肖瑞平教授、張巖合作，系統(tǒng)闡明了β2受體“隱秘的”阻隔β1信號的重要功能，稱之為越界阻隔（offside compartmentalization）。
通過綜合運用電生理、免疫電鏡、細胞和分子生物學技術以及多種基因敲入和敲除模型，文章闡明，β2受體通過激活G蛋白耦聯(lián)受體激酶GRK2，磷酸化了β1受體的C末端，使β1受體獲得了通過βarrestin-1募集磷酸二酯酶PDE4的能力。PDE4通過降解cAMP，將原本可廣域傳播的β1-cAMP信號阻隔在納米尺度的膜下微區(qū)之內(nèi)。這樣，雖然細胞膜鈣通道依然被磷酸化，但cAMP信號卻不能到達距細胞膜只有幾納米的鈣釋放通道RyR2的磷酸化位點，從而抑制了β1受體的正常信號轉導（圖2）。
圖2. 原本廣域的β1-cAMP信號（左）因β2受體的越界阻隔被困于膜下納米微區(qū)（右）
血液-組織液存在一定水平的腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚胺物質(zhì)。根據(jù)上述新發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對β2受體的激活作用使β1受體的下游信號處于被阻隔抑制的狀態(tài)，有效地防止了β1受體被血液循環(huán)中的兒茶酚胺緊張性激活而產(chǎn)生的自由基、細胞凋亡等毒性作用。這種“負前饋”調(diào)控機制有利于保護心肌細胞免受損傷。當交感神經(jīng)興奮時，交感神經(jīng)遞質(zhì)對β1受體的壓倒性激活可突破β2受體帶來的信號阻隔，從而使機體能夠根據(jù)應激過程的即時需要敏銳地上調(diào)心臟的泵血能力。這是應激狀態(tài)下心臟調(diào)控的新理論，將為闡明和防治心律失常、心力衰竭、心臟衰老等涉及β受體活動的心臟疾患提供新思路。
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