腫瘤中心畢鋒教授團隊提出系列治療KRAS突變型腫瘤新策略
近日，我院腹部腫瘤科/腫瘤分子靶向治療研究室畢鋒團隊針對KRAS突變型腫瘤的發(fā)病機制方面取得重要進展，提出了系列治療KRAS突變型腫瘤的新策略，相關(guān)成果發(fā)表在Cell Death Differ（影響因子8.09；第一作者為研究生徐煥基、周勝及夏洪偉助理研究員；通訊作者為畢鋒教授）, Cancer Lett（影響因子6.5；第一作者為研究生代昕雨和夏洪偉助理研究員；通訊作者為夏洪偉和畢鋒教授）, Mol Cancer Ther（影響因子4.85；第一作者為研究生周勝和徐煥基；通訊作者為夏洪偉和畢鋒教授）等著名國際期刊上，四川大學華西醫(yī)院為第一作者單位。
KRAS突變非常普遍，占所有腫瘤的30%左右，是最常見的腫瘤驅(qū)動基因之一，尤其在肺癌（突變頻率30%）、結(jié)腸癌（突變頻率40-50%）和胰腺癌（突變頻率90%）中高發(fā)。然而，由于KRAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，其成藥困難，目前尚沒有成功的靶向KRAS藥物臨床應(yīng)用于臨床，其預(yù)后很差。因此，探索突變型KRAS的新功能及腫瘤細胞對KRAS失活產(chǎn)生抵抗的新機制對于我們深入認識腫瘤的發(fā)生發(fā)展并提出新的治療新策略具有重要的理論意義和臨床價值。
MEK蛋白是KRAS信號通路下游的關(guān)鍵激酶，其主要通過激活ERK1/2在腫瘤細胞的增殖、凋亡等多種生理病理過程中發(fā)揮重要功能。靶向MEK激酶的曲美替尼和司美替尼等已被FDA批準用于治療不可手術(shù)切除的、轉(zhuǎn)移性的BRAF-V600E突變黑色素瘤的治療。畢鋒教授課題組前期通過腸癌組織芯片發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中MEK蛋白在細胞核中呈現(xiàn)異常聚集，而在正常腸上皮組織中MEK蛋白則主要定位于胞漿。機制研究顯示MEK核轉(zhuǎn)位能夠促進泛素化酶β-TrCP 入核，進而抑制胞漿內(nèi)YAP蛋白（Hippo通路核心蛋白）的降解，在不依賴MEK蛋白激酶活性的情況下即可促進腸癌細胞增殖。進一步的研究顯示突變型KRAS在激活MEK/ERK信號傳遞的同時，會促進MEK蛋白與胞漿支架蛋白IQGAP1相互作用，繼而使MEK蛋白滯留在胞漿。而抑制突變型KRAS在下調(diào)ERK通路活性的同時，也會促使MEK蛋白發(fā)生核轉(zhuǎn)位，進而促進YAP的表達上調(diào)。課題組意外發(fā)現(xiàn)MEK變構(gòu)型抑制劑曲美替尼能夠阻斷MEK核轉(zhuǎn)位，并且促進YAP的降解，并進一步在體內(nèi)體外試驗中證實曲美替尼能夠逆轉(zhuǎn)KRAS突變型腸癌對KRAS失活的抵抗，該研究為KRAS突變型腫瘤的治療提供了一種新方法和新思路。這一成果近期發(fā)表在國際著名學術(shù)期刊《Cell Death & Differentiation》。
圖1. 聯(lián)合抑制KRAS的活性和曲美替尼治療KRAS突變型腫瘤的新策略的模式圖
2019年2月，畢鋒教授團隊發(fā)現(xiàn)在BRAF突變的腫瘤中，MEK抑制劑曲美替尼可以持續(xù)的抑制下游ERK的活性，而在KRAS突變型的腫瘤中，pERK的表達會隨著曲美替尼處理時間的延長而呈現(xiàn)反彈；進一步的研究顯示曲美替尼處理會反向激活上游RAS蛋白的活化，繼而誘導下游MEK的磷酸化和ERK的反彈。唑來膦酸是一種雙膦酸鹽類藥物，其廣泛用于臨床腫瘤的骨轉(zhuǎn)移，其可以通過抑制RAS的異戊二烯化來抑制RAS的活性。團隊在體內(nèi)外的研究證實唑來膦酸可以通過抑制甲羥戊酸途徑來增強KRAS突變型腫瘤對曲美替尼的療效，而在BRAF突變的腫瘤中該聯(lián)合策略并未產(chǎn)生協(xié)同抗癌效果?？傊撗芯刻岢隽艘环N新的聯(lián)合使用FDA批準的唑來膦酸和曲美替尼治療KRAS突變型腫瘤的新策略。成果發(fā)表在在國際知名雜志《Cancer Lett》上。
圖2 雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合曲美替尼治療KRAS突變型腫瘤的模式圖
針對KRAS突變型的腸癌治療新策略，畢鋒教授團隊針對脂代謝中的關(guān)鍵蛋白HMGCS1（3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A合成酶1）在KRAS突變型腸癌中曲美替尼的原發(fā)及繼發(fā)耐藥的機制進行了深入探討，提出利用雙嘧達莫和曲美替尼聯(lián)合靶向HMGCS1和MEK在治療腸癌中的新策略。該團隊針對脂代謝中的另一關(guān)鍵蛋白ERRα（雌激素相關(guān)受體α）在KRAS突變型腸癌中的作用新機制提出了利用辛伐他汀聯(lián)合曲美替尼治療腸癌的新策略。這些工作分別發(fā)表在在AACR旗下的《Mol Cancer Ther》和J Exp Clin Cancer Res（影響因子5.64，第一作者為研究生周勝，夏洪偉和徐煥基，通訊作者為畢鋒教授）上。
圖3 聯(lián)合靶向HMGCS1和MEK治療KRAS突變型腸癌的新策略的模式圖
近年來，畢鋒教授課題組針對KRAS突變型腫瘤的治療新策略進行了系統(tǒng)的研究，提出的系列治療新策略所涉及到的藥物均為已被FDA批準并用于臨床的藥物，具有良好的安全性，該團隊也將積極推動該系列治療新策略開展相關(guān)的臨床試驗，以期盡早造福廣大RAS突變型腫瘤患者。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41418-019-0309-6
https://mct.aacrjournals.org/content/early/2019/09/25/1535-7163.MCT-19-0413.long
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383518306360
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-018-0862-8
作者：夏洪偉編輯：史杰蔚 周亮來源：腹部腫瘤科/腫瘤分子靶向治療研究室
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