傅湘輝教授團(tuán)隊在PLoS Biology發(fā)表研究性論文揭示胰腺β細(xì)胞miR-26a抑制糖尿病的雙重機制
近日,我院生物治療國家重點實驗室傅湘輝教授團(tuán)隊在PLoS Biology(IF: 8.386)上發(fā)表題為Pancreatic β cell microRNA-26a alleviates type 2 diabetes by improving peripheral insulin sensitivity and preserving β cell function 的研究性論文, 揭示了胰腺β細(xì)胞miR-26a抑制糖尿病的雙重機制。
該研究發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞miR-26a可以從提高胰島素敏感性和維持β細(xì)胞功能兩個方面，協(xié)同抑制T2D的發(fā)生發(fā)展：β細(xì)胞miR-26a可經(jīng)由外泌體轉(zhuǎn)運至外周代謝性組織（肝臟和脂肪），提高胰島素敏感性；β細(xì)胞miR-26a可抑制β細(xì)胞增生及胰島素過度分泌，阻礙胰島肥大和高胰島素血癥。
我院腫瘤生物治療研究室徐海霞博士、我院杜瀟副教授和生物治療國家重點實驗室博士生徐佳為并列第一作者，生物治療國家重點實驗室/內(nèi)分泌代謝科傅湘輝教授為通訊作者。
2型糖尿?。═ype 2 diabetes, T2D）是全球人類健康和社會發(fā)展的重大威脅，其發(fā)病率近年來不斷攀升。我國是T2D大國，當(dāng)前成人發(fā)病率超過10%。同時，T2D可以引發(fā)許多嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括心血管疾病、腎衰竭、失明等，因此T2D及其并發(fā)癥的醫(yī)療費用占到整個醫(yī)療支出的10%以上。胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞損傷是T2D的主要病理特征，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)T2D發(fā)生發(fā)展。胰腺β細(xì)胞負(fù)責(zé)合成和分泌胰島素。傳統(tǒng)意義上，β細(xì)胞功能基因是通過調(diào)控胰島素水平影響機體血糖平衡，而與胰島素敏感性基本無關(guān)。這種傳統(tǒng)認(rèn)識在一定程度上促進(jìn)了分別針對提高機體胰島素敏感性和維持β細(xì)胞功能的T2D靶向治療策略，但是由于胰島素抵抗和β細(xì)胞損傷之間的惡性循環(huán)，這些只是解決其中致病原因之一的藥物干預(yù)效果往往欠佳。因此，鑒定能夠同時調(diào)節(jié)胰島素抵抗和β細(xì)胞損傷的靶點分子，可為T2D預(yù)防和治療提供新思路和新策略。
基于T2D是多器官協(xié)同作用的系統(tǒng)性疾病以及外泌體（Exosome）在器官交流之間的重要作用，該文研究人員首先比較了12種已知胰島素敏感性調(diào)節(jié)miRNA分子在正常人及肥胖患者血清外泌體中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-26a在肥胖患者血清外泌體中顯著降低，且與體重、胰島素抵抗指數(shù)、饑餓血糖及胰島素水平等臨床指標(biāo)負(fù)相關(guān)。同時，遺傳型（db/db、ob/ob）和飲食誘導(dǎo)型肥胖小鼠血清外泌體miR-26a水平顯著低于對照小鼠。通過對T2D相關(guān)代謝器官的表達(dá)分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)胰島miR-26a在肥胖過程中特異性下降。提示胰島外泌體miR-26a可能參與T2D發(fā)生發(fā)展。
該研究團(tuán)隊的前期工作已經(jīng)報道m(xù)iR-26a能夠提高胰島素敏感性（J Clin Invest, 2015, PMID: 25961460）。本研究中，研究人員構(gòu)建了β細(xì)胞特異性過表達(dá)miR-26a小鼠和miR-26a敲除小鼠，綜合利用外泌體處理和細(xì)胞共培養(yǎng)等實驗，分別從β細(xì)胞、胰島和動物水平證實了β細(xì)胞來源的外泌體miR-26a能被受體肝細(xì)胞所吸收，并提高受體細(xì)胞的胰島素敏感性。進(jìn)一步研究證實，β細(xì)胞miR-26a可隨外泌體轉(zhuǎn)移至小鼠肝臟、白色脂肪及棕色脂肪等靶器官。靶器官基因表達(dá)、脂肪酸質(zhì)譜檢測和功能分析等實驗發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞外泌體miR-26a可以廣泛影響靶器官重要代謝調(diào)控因子的表達(dá)，協(xié)同改善機體代謝狀態(tài)。這些結(jié)果從體內(nèi)外水平揭示了β細(xì)胞miR-26a對遠(yuǎn)端組織胰島素敏感性及代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用及其機制。
與此同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)在肥胖條件下，與對照小鼠相比，β細(xì)胞特異性過表達(dá)miR-26a小鼠胰島更小、血清胰島素水平更低，而miR-26a敲除小鼠呈現(xiàn)相反表型，提示miR-26a對β細(xì)胞本身也發(fā)揮重要作用。通過蛋白質(zhì)組分析和大量細(xì)胞分子生物學(xué)實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)：一方面，miR-26a可通過調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑，抑制FAK信號通路激活，從而減少胰島素分泌，最終阻礙肥胖導(dǎo)致的高胰島素血癥；另一方面，miR-26a可顯著下調(diào)胰島肥大及增殖相關(guān)基因的表達(dá)，抑制肥胖引起的胰島增生。利用Ago2 RIP-seq和生物信息學(xué)方法，結(jié)合實驗驗證，研究人員鑒定了12個miR-26a新靶點，它們分別涉及胰島素分泌、β細(xì)胞增殖或存活等過程，為miR-26a在β細(xì)胞中的功能提供了機制解釋。
綜上，該研究從分子、細(xì)胞、組織、小鼠及臨床樣本等多個水平，闡明了β細(xì)胞miR-26a至少可以從提高胰島素敏感性和維持β細(xì)胞功能兩個方面協(xié)同抑制T2D的發(fā)生發(fā)展，同時揭示了胰腺功能基因可通過外泌體途徑發(fā)揮遠(yuǎn)端調(diào)控作用，為T2D的預(yù)防及治療提供了新靶點和新思考。
原文鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000603
作者：沈國波編輯：史杰蔚 劉歡來源：生物治療國家重點實驗室/科研三支部
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