午夜亚洲成av毛片_精品熟女少妇a∨免费久久i_午夜福利在线观看6080_99久高清在线播放

2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)解讀

1. 細(xì)胞與敏感性

在我們的雙眼、鼻子和嘴中，有光、氣味和口味傳感器。在我們的身體內(nèi)，細(xì)胞對(duì)腎上腺素、羥色胺、組胺、多巴胺等荷爾蒙和信息素也有類似的傳感器。隨著生命的進(jìn)化，細(xì)胞反復(fù)地使用同樣的基本機(jī)制來閱讀其周圍的環(huán)境：G-蛋白-偶聯(lián)的受體。然而，這些受體長(zhǎng)期以來始終不肯在探求者面前揭開神秘的面紗。

那天，你工作到很晚。當(dāng)你從一個(gè)偏僻的小站走回家時(shí)，月光照亮了天空。突然，你聽到背后有腳步聲。這聲音快速接近你。“沒什么可怕的”，你試圖告訴自己，“不過是另一個(gè)可憐的家伙工作太努力了”。但是，一種毛骨悚然的感覺還是籠罩了你——真的有什么東西尾隨著你……

你“倉(cāng)惶”逃竄到家。當(dāng)打開大門時(shí)，你全身顫抖，心在狂跳，呼吸緊促……

就在你的眼睛瞥見那快速逼近的魅影之時(shí)，你的整個(gè)身體都轉(zhuǎn)入一種逃逸狀態(tài)（圖1）。來自大腦的神經(jīng)信號(hào)給身體發(fā)出一個(gè)啟動(dòng)警示。腦垂體釋放荷爾蒙到血流，喚醒腎上腺。腎上腺開始分泌皮質(zhì)醇、腎上腺素和降腎上腺素，這些激素發(fā)出第二個(gè)警示：此時(shí)不逃更待何時(shí)！于是，脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝臟、心臟、肺和血管都迅即做出反應(yīng)。血液中涌入大量的糖和脂肪，支氣管擴(kuò)張，心率加速——如此這般可以使你的肌肉獲得更多的能量和氧氣。目的是讓你盡可能快地跑開，以保住你的性命。

在人體中，數(shù)以萬億的細(xì)胞在相互關(guān)聯(lián)和相互影響著。它們中的絕大多數(shù)都有高度發(fā)達(dá)而又彼此不同的功能。有些存儲(chǔ)脂肪，有些記錄視覺印象；有些產(chǎn)生荷爾蒙，有些構(gòu)成肌肉組織。為了我們能活動(dòng)，我們的細(xì)胞必須協(xié)調(diào)工作，它們必須能感受到它們所處的環(huán)境并能知道周邊將要發(fā)生什么。為此，細(xì)胞需要傳感器。

細(xì)胞表面的傳感器被稱為受體。Robert J. Lefkowitz和Brian K. Kobilka被授予2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是因?yàn)樗麄兠枥L了一族被稱為G-蛋白-偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors, GPCRs) 是如何工作的圖像。在這個(gè)蛋白質(zhì)家族中，我們發(fā)現(xiàn)了腎上腺素、多巴胺、羥色胺、光、口味、氣味的受體。大多數(shù)生理過程都依賴于GPCRs。所有的藥物中大約半數(shù)通過這些受體發(fā)揮作用，β-阻斷藥，抗組氨酸和多種精神疾病藥物都在其中。

因此，對(duì)GPCRs的了解和認(rèn)知對(duì)于人類裨益良多。但是，這些受體在科學(xué)家面前卻總是不肯現(xiàn)出廬山真面目。

?

2. 受體——一個(gè)捉摸不定的謎

在十九世紀(jì)末，當(dāng)科學(xué)家們開始試驗(yàn)?zāi)I上腺素對(duì)人體的作用時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)：腎上腺素使心率加快血壓升高，還使瞳孔松弛。因?yàn)樗麄儜岩赡I上腺素是通過體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮作用的，所以他們對(duì)受試驗(yàn)動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行了麻醉。但是，腎上腺素自身的作用還是顯現(xiàn)出來。他們的結(jié)論是：細(xì)胞一定有某種受體，這些受體使細(xì)胞能夠感受到其周圍環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)如荷爾蒙、毒劑、藥物。

然而當(dāng)研究者試圖去找到這些受體時(shí)，他們卻一頭撞到墻上。他們想了解受體是什么樣子的以及它們?nèi)绾伟研盘?hào)傳遞到細(xì)胞。腎上腺素是被“管制”在細(xì)胞之外的，而這就足以導(dǎo)致其產(chǎn)生能夠測(cè)量細(xì)胞內(nèi)部的代謝上的變化。要知道每個(gè)細(xì)胞都有一堵墻——細(xì)胞膜：由脂肪分子構(gòu)成一層膜把細(xì)胞與其外界環(huán)境分隔開來。那么，信號(hào)是怎樣穿越細(xì)胞膜的？細(xì)胞里面怎么會(huì)知道外面發(fā)生了什么？

幾十年來，受體一直未能被鑒定。盡管如此，科學(xué)家們還是設(shè)法研制對(duì)這些受體之一具有特殊藥效的藥物。上個(gè)世紀(jì)四十年代，美國(guó)科學(xué)家Raymond Ahlquist考察了不同的器官對(duì)各種腎上腺素類物質(zhì)都做出怎樣的反應(yīng)。他的工作使他得出結(jié)論：應(yīng)該有兩種不同的腎上腺素受體——一種主要是促使血管中平滑肌細(xì)胞收縮，另一種主要是刺激心臟。他把它們命名為α-受體和β-受體。此后不久，科學(xué)家們研制出第一代-阻斷劑，這是一些現(xiàn)今我們常用的心臟病藥物。

毫無疑問，這類藥物在細(xì)胞中產(chǎn)生了作用，但它們?cè)趺串a(chǎn)生的作用仍然是未解之謎。我們現(xiàn)在知道為什么受體如此難以發(fā)現(xiàn)了：它們的數(shù)目相對(duì)較少而它們又大多數(shù)被包藏在細(xì)胞膜里面。二十年之后，就連Ahlquist自己也開始對(duì)他關(guān)于兩種不同受體的理論感到茫然了。他這樣寫道：“對(duì)我來說，它們就是一個(gè)我為了解釋觀察到的、組織對(duì)各種結(jié)構(gòu)的化合物（類腎上腺素——譯者注）產(chǎn)生的響應(yīng)而想象出來、抽象的概念”。

江山代有人才出。就在20世紀(jì)六十年代，今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者之一，Robert Lefkowitz走進(jìn)了發(fā)現(xiàn)與研究這些受體的歷史。

?

3. 引蛇出洞

這個(gè)年輕的優(yōu)等生那時(shí)已經(jīng)決定做一名心臟病專家。然而，他畢業(yè)于美越戰(zhàn)爭(zhēng)鏖戰(zhàn)正酣之際，他服役于聯(lián)邦研究所（NIH）的美國(guó)公共衛(wèi)生局。在那里，他接受了一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)——尋找受體。

Lefkowitz的導(dǎo)師已經(jīng)有了一個(gè)研究計(jì)劃。他提出把碘的放射性同位素標(biāo)記到荷爾蒙上。于是，當(dāng)荷爾蒙與細(xì)胞表面結(jié)合時(shí)，來自碘的輻射就將使跟蹤受體的活動(dòng)成為可能。不僅如此，為了強(qiáng)化他的案例，Lefkowitz還須證實(shí)荷爾蒙與細(xì)胞外表的耦合確實(shí)能夠誘發(fā)一個(gè)已知的在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的過程。如果他能做成這項(xiàng)研究，就沒有人懷疑他實(shí)際上發(fā)現(xiàn)了有生物學(xué)功能的受體。

Lefkowitz從一種刺激腎上腺產(chǎn)生腎上腺素的促腎上腺皮質(zhì)荷爾蒙開始研究工作。但是，好像怎么做都不成。就這樣一年過去了，他毫無進(jìn)展；而本來就不是熱心做研究的Lefkowitz開始失望了。他繼續(xù)他的研究，卻沒有停止成為一位醫(yī)學(xué)博士的夢(mèng)想。

項(xiàng)目進(jìn)入到第二個(gè)年頭，Lefkowitz終于有些進(jìn)展。1970年，他在兩個(gè)赫赫有名的雜志——《美國(guó)科學(xué)院院刊》(PNAS)和《科學(xué)》(Science)上發(fā)表了論文，論文中他概述了一個(gè)活性受體的發(fā)現(xiàn)。這些成績(jī)使他品嘗到做研究的快感，而后來他被北卡萊羅納的杜克大學(xué)招致麾下。倒不是他多么想去那里，而是那里的出價(jià)讓他無法拒絕。

在嶄新的實(shí)驗(yàn)室里，Lefkowitz組建了自己的研究團(tuán)隊(duì)。盡管看起來他永遠(yuǎn)也不能成為一個(gè)心臟病專家了，可他仍然想著做些與心臟病相關(guān)的工作。于是，他開始關(guān)注腎上腺素和降腎上腺素的受體，即所謂的釋放腎上腺素的受體。利用放射性同位素標(biāo)記物質(zhì)，包括β阻斷劑，他的研究小組考察了這些受體是怎樣工作的。在微調(diào)了工具箱之后，他們掌握了從生物組織里提取一系列受體的高超技巧。

與此同時(shí)，關(guān)于細(xì)胞里面發(fā)生什么事情的知識(shí)也日益積累起來。研究者們發(fā)現(xiàn)：是他們稱之為G-蛋白（1994年獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）的東西被來自受體的信號(hào)激活。G-蛋白繼而引發(fā)一連串的改變細(xì)胞代謝過程的反應(yīng)。到了20世紀(jì)80年代初，科學(xué)家們開始獲得那些關(guān)于把信號(hào)從細(xì)胞外傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的過程的認(rèn)識(shí)（圖2）。

?

4. 基因——打開黑室之門的一把鑰匙

?

上個(gè)世紀(jì)80年代，Lefkowitz決定他的研究組應(yīng)該嘗試去找到為β受體編碼的基因。這個(gè)決定對(duì)今年的諾貝爾獎(jiǎng)來說是至關(guān)重要的。一個(gè)基因就像一本藍(lán)圖。它包含著一組編碼，當(dāng)細(xì)胞把氨基酸連接起來制造一個(gè)蛋白質(zhì)（例如一個(gè)受體）時(shí)，細(xì)胞就要讀取這編碼。Lefkowitz的想法是：如果自己的研究組能夠分離出這個(gè)基因并讀懂β受體的藍(lán)圖，那么他們就能找到關(guān)于受體如何工作的線索。

差不多與此同時(shí)，Lefkowitz雇用了一位名叫Brian Kobilka醫(yī)生。Kobilk對(duì)腎上腺素受體的癡迷來自于他在醫(yī)院做重癥護(hù)理期間的經(jīng)驗(yàn)。缺少腎上腺素可謂生死攸關(guān)。荷爾蒙為腫脹的呼吸系統(tǒng)“開竅”并使心率加速。Kobilk想在其細(xì)微的分子水平的細(xì)節(jié)上研究腎上腺素的功效，于是他與Lefkowitz和他的研究團(tuán)隊(duì)走到了一起。

Kobilka投入到尋找基因的工作中。但是，在上個(gè)世紀(jì)80年代，在體內(nèi)眾多的基因組中找到一個(gè)特定的基因猶如大海撈針（原文：find a needle in a haystack，此處譯作“大海撈針”——譯者）；技術(shù)上的挑戰(zhàn)使項(xiàng)目進(jìn)展緩慢。然而Kobilka產(chǎn)生了一個(gè)創(chuàng)造性的想法使分離基因成為可能。帶著巨大的期望，研究者們開始分析基因編碼；結(jié)果顯示受體含有7條長(zhǎng)且油的（原文long and fatty, 脂肪性的或者疏水的——譯者）螺旋狀的串——即所謂的螺旋結(jié)構(gòu)（圖3）。這告訴科學(xué)家們：受體可能“上天入地”般的穿越細(xì)胞膜七次。（原文："the receptor probably winds its way back and forth through the cell wall seven times".從圖3和常識(shí)的角度，把細(xì)胞膜內(nèi)外比作“天”和“地”，受體分子的7個(gè)長(zhǎng)的螺旋鏈前前后后跨膜過程就比喻性地譯作“上天入地”了。）

七次！這與在體內(nèi)其它地方已經(jīng)找到的另一個(gè)不同受體、即眼睛的視網(wǎng)膜上的感光受體視網(wǎng)膜色素一樣，都有同樣數(shù)目的串和同樣的螺旋形狀。一個(gè)想法產(chǎn)生了：盡管它們的功能完全不同，可這兩個(gè)受體能不能是相關(guān)的呢？

Lefkowitz后來把這描述成一個(gè)真正的“尤里卡時(shí)刻”（據(jù)說阿基米德在洗澡時(shí)發(fā)現(xiàn)了浮力定律，大叫著“eureka！eureka！”（找到了?。┨鲈「?。后人用“尤里卡時(shí)刻”(eureka moment)描述“眾里尋她千百度”終有發(fā)現(xiàn)時(shí)的無上喜悅之情?！g者）。他知道腎上腺素受體和視網(wǎng)膜色素二者都和細(xì)胞內(nèi)部的G-蛋白相互作用。他還知道大約有30中其它的受體也通過G-蛋白工作。結(jié)論是：一定有一個(gè)形體相仿而且以同樣方式發(fā)揮作用的完整的受體家族！

從這個(gè)開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)之后，謎團(tuán)被一點(diǎn)一點(diǎn)解開。如今，科學(xué)家們對(duì)蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCRs)如何工作以及如何在分子水平上進(jìn)行調(diào)節(jié)已經(jīng)了解入微。Lefkowitz和Kobilka一直處于這個(gè)科學(xué)旅程的最前頭，去年，即2011年，Kobilka和他的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一個(gè)為他們的工作加冕的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

5. 給腎上腺素的作用成像

?

成功地分離了基因之后，布萊恩·科比爾卡轉(zhuǎn)戰(zhàn)到在加利福尼亞的斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院。在那里，他開始了給受體成像的——這個(gè)在很多科研團(tuán)體看來是不可企及的目標(biāo)——“追夢(mèng)之旅”；對(duì)科比爾卡來說，這將成為一次漫長(zhǎng)的旅程。

給蛋白質(zhì)成像是一個(gè)涉及諸多復(fù)雜步驟的過程。蛋白質(zhì)尺寸太小，用常規(guī)的顯微鏡無法分辨。因此，科學(xué)家使用一種被稱為X-射線結(jié)晶學(xué)的方法。他們從培養(yǎng)晶體開始，就像水分子在冰晶中的堆積或者碳原子在金剛石中的堆積方式那樣，蛋白質(zhì)分子在晶體中以某種對(duì)稱的方式緊密堆積。然后，研究者讓X-射線穿過蛋白質(zhì)晶體。當(dāng)射線碰到蛋白質(zhì)后就發(fā)生散射。通過考察得到的衍射圖樣，科學(xué)家就能說出在原子和分子水平上蛋白質(zhì)長(zhǎng)的什么樣。

第一張蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)的照片誕生于上個(gè)世紀(jì)50年代。此后，科學(xué)家們已經(jīng)給成千上萬的蛋白質(zhì)照X-光片并成像。但是，大多數(shù)蛋白質(zhì)是水溶性的，這對(duì)培養(yǎng)晶體是有利的。想給處于細(xì)胞的油脂性的細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)成像卻寥寥無幾。在水中，這類蛋白質(zhì)像油一樣不溶，它們易于形成一塊塊的脂肪。而且，GPCRs在本質(zhì)上又是非常容易游動(dòng)的（它們通過運(yùn)動(dòng)來傳遞信號(hào)），可是在晶體中，它們不得不保持幾乎完全不動(dòng)。因此，讓它們形成晶體是一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。

找到一個(gè)解決這些問題的辦法花去了科比爾卡20年的時(shí)光。然而，感謝他的決心、他的創(chuàng)造性和他有著高超的分子生物學(xué)技巧的手，科比爾卡和他的研究組終于在2011年實(shí)現(xiàn)了他們的終極目標(biāo)（圖3）：他們抓拍到了一個(gè)受體正在把來自細(xì)胞外面的荷爾蒙的信號(hào)傳遞到細(xì)胞里面的G-蛋白那一時(shí)刻的相片！

發(fā)表在《自然》（Nature）上的這張照片，展示了GPCRs工作時(shí)新的細(xì)節(jié)，例如，當(dāng)它張開一個(gè)G-蛋白喜歡結(jié)合的孔時(shí)，這個(gè)被激活的受體看起來是什么樣子的（圖4）。在未來研發(fā)新藥時(shí)，這些知識(shí)將是非常有用的。

?

6. 生命需要靈活機(jī)動(dòng)

人類基因組圖譜已經(jīng)顯示有近千種為GPCRs編碼的基因。大約半數(shù)的受體接受氣味并構(gòu)成嗅覺系統(tǒng)的一部分。其三分之一是荷爾蒙和諸如多巴胺、復(fù)合胺、前列腺素、胰增血糖素、組胺等信號(hào)物質(zhì)的專用受體。有些受體捕捉射入眼睛的光線，有些則分布在舌尖上給我們味覺。還有一百多種受體仍然是科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈兊墓δ苓€未被認(rèn)定。

除了發(fā)現(xiàn)受體有多種變體之外，以Lefkowitz和Kobilka為首的研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們有多種功能；一種受體能夠識(shí)別細(xì)胞外面的幾種荷爾蒙。此外，在細(xì)胞里面，它們不僅與G-蛋白作用，而且與被稱作抑制蛋白（arrestins，一種與恐怖記憶相關(guān)的蛋白——譯者注）的蛋白質(zhì)相互作用。認(rèn)識(shí)到這些受體并不總是與G-蛋白偶聯(lián)的事實(shí)，使科學(xué)家們根據(jù)這些受體有七條穿越細(xì)胞膜的螺旋狀繩索的特征，把它們命名為七次跨膜蛋白(seven transmembrane, 7TM)。受體的數(shù)目眾多和受體的機(jī)動(dòng)靈活使細(xì)胞具有生命所需的調(diào)節(jié)能力。

?

讓我們重溫從車站出來后飛一般逃離的那一幕。當(dāng)血液中充滿了腎上腺素時(shí)，不同的肌肉給出不同的響應(yīng)。流向消化器官的血液減少；同時(shí)流向肌肉的血液增加。腎上腺素不同的效用依賴于我們體內(nèi)對(duì)這種荷爾蒙至少九種不同的受體。有些受體引發(fā)細(xì)胞活動(dòng)，而另一些卻有鎮(zhèn)靜作用。

所以，下一次當(dāng)你受到驚嚇的時(shí)候，品嘗美味佳肴的時(shí)候，或者凝望星空的時(shí)候，不妨想一想你的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。沒有它們，你的細(xì)胞就會(huì)各行其是不知所終，你的身體就將亂作一團(tuán)不知所措。

?

原文出自：The Nobel Prize in Chemistry 2012

êThe Royal Swedish Academy of Sciencesê http://kva.se

?

擴(kuò)展閱讀：

1. Buchen, L. (2011) Cell signalling caught in the act, Nature 475:273–274.

2. Buchen, L. (2011) It’s all about the structure, Nature 476: 387–390.

3. Snyderman, R. (2011) Introduction of Robert J. Lefkowitz, J. Clin. Invest. 121(10):4192–4200.

4. Williams, R. (2010) Robert Lefkowitz: Godfather of G Protein-Coupled Receptors, Circ. Res. 106:812–814.

1. Lefkowitz, R. J. (2010) Part 1 Seven Transmembrane Receptors

2. Lefkowitz, R. J. (2010) Part 2 Beta-arrestins