Science Bulletin | 陸劍課題組揭示uORF和microRNA在基因表達調(diào)控中的共同作用
2020年10月21日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍課題組在《Science Bulletin》上發(fā)表了題為"Combinatorial regulation of gene expression by uORFs and microRNAs in Drosophila”的論文，以果蠅為系統(tǒng)，解析uORF和microRNA如何通過組合使用在轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平上調(diào)控mRNA的功能和命運。
生物體為了確保發(fā)育程序的準確性或維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，會利用不同類型的順式調(diào)控元件和反式作用因子在多個層面精細調(diào)控基因表達。當前對基因表達在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上的調(diào)控已經(jīng)有了深入了解，而在蛋白質(zhì)翻譯水平上調(diào)控的研究則相對滯后。陸劍課題組近年來結(jié)合核糖體圖譜實驗、高通量測序和演化基因組學(xué)分析，致力于解析蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控的分子機制和演化規(guī)律。
真核生物mRNA的一個重要特征是具有5’和3’非翻譯區(qū)（UTR）。位于5’ UTR的上游開放閱讀框（uORF）通過競爭性地結(jié)合核糖體來抑制下游蛋白編碼區(qū)（CDS）的翻譯，這一調(diào)控機制在真核生物中廣泛存在。陸劍課題組先前利用核糖體圖譜技術(shù)繪制了黑腹果蠅生命周期不同發(fā)育階段的翻譯圖譜，系統(tǒng)鑒定了功能性的uORF，通過演化生物學(xué)分析，首次發(fā)現(xiàn)uORF演化受到正選擇驅(qū)動，并率先揭示了果蠅在發(fā)育過程中通過選擇性使用uORF來動態(tài)調(diào)控蛋白質(zhì)合成效率的過程（Zhang et al., 2018，PLOS Biology）。在此基礎(chǔ)上，受邀發(fā)表綜述文章，總結(jié)并展望uORF的功能和演化研究（Zhang et al., 2019，Trends in Biochemical Sciences）。
動物microRNA通過種子序列的互補配對，特異識別位于mRNA 3’非翻譯區(qū)中的靶位點，調(diào)控mRNA的翻譯和穩(wěn)定性。陸劍課題組近年來在microRNA的功能和演化研究方面也取得新進展。他們針對動物中microRNA成簇分布的規(guī)律和演化特征，提出了“功能共適應(yīng)”模型，說明同一簇中的microRNA通常會趨同演化出相近的功能（Wang et al., 2016，Molecular Biology and Evolution），并發(fā)現(xiàn)micoRNA基因復(fù)制之后能為新產(chǎn)生的靶位點提供更為廣泛的共演化環(huán)境，從而使那些靶位點更容易產(chǎn)生功能并在演化過程中保留下來，造成物種間的基因表達差異（Luo et al., 2018，RNA）。
那么，uORF和microRNA在基因表達調(diào)控中存在怎樣的關(guān)系呢？針對這一問題，陸劍課題組首先分析了uORF和microRNA靶位點在基因組中的分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)mRNA傾向于被兩者共同調(diào)控，而且這一現(xiàn)象在演化上是高度保守的。相對于其他mRNA，被uORF和microRNA共同調(diào)控的mRNA（u+m+ mRNA）在果蠅不同組織中具有更低的翻譯效率，其中uORF起主要抑制作用，microRNA僅起輔助作用。同時，這些u+m+ mRNA還具有較低的穩(wěn)定性，除了uORF和microRNA的影響之外，u+m+ mRNA穩(wěn)定性低的原因還包括這些mRNA招募多聚腺苷酸結(jié)合蛋白（PABP）的能力更弱，而且在編碼區(qū)有更高比例的稀缺密碼子（圖1）。這一工作揭示了從轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平上調(diào)控mRNA命運和功能的不同途徑之間存在緊密關(guān)聯(lián)，為深入闡釋基因表達的規(guī)律提供了新的見解。同時，該研究還表明mRNA的翻譯和降解過程密不可分，uORF和其他調(diào)控因子如何通過影響翻譯來調(diào)控mRNA的降解還有待進一步的研究。
圖1. uORF、microRNA和其他因子共同調(diào)控mRNA的翻譯和降解的模型
陸劍研究員為該研究的通訊作者，生科院博士后張宏和王奕蓉（現(xiàn)為湖南大學(xué)生物學(xué)院副教授）為共同第一作者，陸劍課題組的博士生唐小鹿、孫元強、已畢業(yè)博士生竇圣乾、以及張琪同學(xué)也為該工作做出了重要貢獻。該工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國博士后基金會的資助。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.scib.2020.10.012
參考文獻：
1. Zhang H#, Dou S#, He F, Luo J, Wei L, Lu J* (2018) Genome-wide maps of ribosomal occupancy provide insights into adaptive evolution and regulatory roles of uORFs during Drosophila development. PLOS Biology. 16(7): e2003903. DOI: 10.1371/journal.pbio.2003903
2. Zhang H#, Wang Y#, Lu J* (2019) Function and Evolution of Upstream ORFs in Eukaryotes. Trends in Biochemical Sciences. 44(9): 782-794. DOI: 10.1016/j.tibs.2019.03.002
3. Wang Y, Luo J, Zhang H, Lu J* (2016) microRNAs in the Same Clusters Evolve to Coordinately Regulate Functionally Related Genes. Molecular Biology and Evolution. 33(9): 2232-47. DOI: 10.1093/molbev/msw089
4. Luo J#, Wang Y#, Yuan J#, Zhao Z, Lu J* (2018) MicroRNA duplication accelerates the recruitment of new targets during vertebrate evolution. RNA. 24(6): 787-802. DOI: 10.1261/rna.062752.117
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